發(fā)病原因

　　HCV是經(jīng)血源性傳播的一類肝炎病毒，1989年美國的Chiron公司應(yīng)用分子克隆技術(shù)率先將(HCV) cDNA克隆成功，HCV是用分子生物學技術(shù)發(fā)現(xiàn)的第一個人類病毒，HCV屬披膜病毒科，其生物性狀，基因結(jié)構(gòu)與黃病毒，瘟病毒近似，目前已確認HCV為含有脂質(zhì)外殼的球形顆粒，直徑30～60nm，HCV基因組是一長的正鏈，單股RNA，長約9.5Kb，HCV基因組有一大的編碼3010或3011個氨基酸的多元蛋白的開放閱讀框架(ORF)，編碼的多元蛋白體與黃病毒有明顯的共同結(jié)構(gòu)：含結(jié)構(gòu)蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1-NS5)。

　　HCV是RNA病毒，較易變異，不同地區(qū)的分離株只有68.1%～91.8%的核苷酸相同，根據(jù)HCV的基因序列差異可分成不同的基因型，目前HCV基因分型尚無統(tǒng)一標準，統(tǒng)一方法，Okamoto將HCV分為Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ四個基因型，按其分型，大部分北美，歐洲HCV株屬Ⅰ型，日本主要為Ⅱ型，亦有Ⅲ型及Ⅳ型，我國據(jù)王宇報道，北方城市以Ⅱ，Ⅲ型為主，南方城市則90%以上為Ⅱ型。

　　發(fā)病機制

　　1.HCV感染的直接致病作用

　　許多研究顯示HCV感染者肝組織炎癥嚴重程度與其病毒血癥有關(guān)，慢性丙型肝炎患者肝組織炎癥嚴重程度與肝細胞內(nèi)HCV RNA水平的相關(guān)性比其與血清HCV RNA水平的相關(guān)性更強，使用干擾素治療后，隨血清中HCV RNA含量的減少，其血清中ALT水平也逐漸下降，以上結(jié)果提示HCV可能存在直接致病作用，然而，免疫組化研究未能充分證明肝組織HCV抗原的表達與肝病炎癥活動有關(guān)，Groff等研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞HCV抗原的存在并不表示肝細胞內(nèi)一定存在，HCV顆粒，肝病炎癥活動不一定與肝細胞HCV抗原表達有關(guān)，而肝組織炎癥與肝細胞內(nèi)HCV病毒顆粒的存在相關(guān)，也說明HCV具有直接細胞致病作用，HCV的直接致病作用推測可能與HCV在肝細胞內(nèi)復制，引起肝細胞結(jié)構(gòu)和功能改變，或干擾肝細胞內(nèi)蛋白合成造成肝細胞變性和壞死有關(guān)，HCV無癥狀攜帶狀態(tài)的存在，似乎暗示HCV無直接致病作用，但最近報告絕大多數(shù)ALT持續(xù)正常的“慢性HCV攜帶者”肝組織存在不同程度的病變和炎癥，其肝組織炎癥損傷程度與HCV復制水平有關(guān)，說明無癥狀攜帶狀態(tài)較少見，并進一步支持HCV具有直接致病作用。

　　2.細胞介導的免疫性損傷可能是HCV致肝臟病變的主要原因

　　丙型肝炎肝組織病理學的重要特征之一是匯管區(qū)淋巴細胞集聚，有時可形成淋巴濾泡，對比研究認為較乙型肝炎明顯，淋巴細胞浸潤無疑與免疫反應(yīng)有關(guān)，一些學者證明慢性丙型肝炎中浸潤的淋巴細胞主要是CD8+胞，其中許多有活動性表位(epitope)，顯示為激活狀態(tài)，電鏡下觀察到淋巴細胞與肝細胞密切接觸，提示它對肝細胞的毒性損傷，Mondelli等體外試驗證實慢性非甲非乙型肝炎的細胞毒性T細胞對自體肝細胞的毒性增高，在慢性丙型肝炎，細胞毒作用主要由T細胞所致，相反，在自身免疫性肝炎患者，免疫效應(yīng)細胞僅限于非T淋巴細胞，慢性HBV感染中，非T和T淋巴細胞都參與肝細胞損傷作用，HCV特異抗原能激活CD8+和CD56+細胞，提示CD56+細胞在慢性丙型肝炎發(fā)病機制中也起重要作用，慢性丙型肝炎患者肝內(nèi)T細胞能識別HCV的C蛋白，E1和E2/NS1蛋白的多個抗原決定簇，這種識別受HLA-I類限制，也說明Tc細胞在慢性丙型肝炎發(fā)病機制中起一定作用，另有研究表明，絕大多數(shù)慢性HCV感染者外周血和肝組織內(nèi)受HLA-Ⅱ類分子限制的CD4+細胞(TH-1細胞)能攻擊HCV特異的免疫抗原決定簇，CD4+細胞對HCV核心抗原的反應(yīng)與肝臟炎癥活動有關(guān)，TH-1細胞在慢性丙型肝炎中起關(guān)鍵作用，HCV特異的TH細胞表面抗原決定簇能增強Tc細胞對HCV抗原的特異反應(yīng)，提示TH細胞能協(xié)助和增強Tc細胞攻擊破壞HCV感染的肝細胞。

　　HCV RNA的E1，E2/NS為高變區(qū)，在體內(nèi)很容易發(fā)生變異，并可導致HCV感染者肝細胞膜的靶抗原(E1，E2/NS蛋白)決定簇的改變，Tc細胞就會再次識別新出現(xiàn)的抗原決定簇，并攻擊破壞肝細胞，這就是HCV RNA變異率越高，其肝組織炎癥越嚴重的原因，也說明免疫介導機制在慢性HCV感染者肝細胞損傷中起重要作用。