運(yùn)動神經(jīng)元病(motor neuron disease ,MND) 是病因不明,選擇性地?fù)p害脊髓前角、橋、延腦神經(jīng)運(yùn)動核和錐體束為主的一組慢性進(jìn)行性變性疾病,致殘率極高,發(fā)病率約(1～6) / 10萬。該病起病隱匿,進(jìn)展緩慢,誤診率可達(dá)40% 。本文就國內(nèi)外MND 的治療進(jìn)展綜述如下。

　　1 抗興奮毒性治療

　　興奮氨基酸毒性學(xué)說認(rèn)為,肌萎縮側(cè)索硬化 (amyotrophiclateral sclerosis ,ALS) 患者高親和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。由于轉(zhuǎn)運(yùn)障礙導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸不能清除,使毒性增高,造成細(xì)胞損害。谷氨酸抑制劑“力如太”可以阻斷谷氨酸能神經(jīng)傳遞,通過突觸前抑制谷氨酸釋放和突觸后干擾興奮性氨基酸的效能,同時(shí)可以封閉電壓依賴性鈉通道及和第二信使相關(guān)的鳥嘌呤核苷酸環(huán)化酶而起作用。這是第一個(gè)成功延長 ALS 生命的抗興奮毒性藥物,也是目前惟一通過美國食品與藥品管理局(FDA) 認(rèn)定對ALS 確實(shí)有效的藥物,目前國內(nèi)已有使用。α2氨基232羥基252甲基242異惡唑丙酸鹽受體抑制劑正在美國兩大醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行臨床觀察,這種口服制劑臨床研究已得到良好評價(jià)。其他谷氨酸抑制劑,如右甲嗎喃、拉莫三嗪已進(jìn)行過試驗(yàn)治療,療效不佳 。

　　2 清除自由基

　　自由基學(xué)說基于在家族性ALS 患者中分離出編碼Cu/Zn 超氧化物岐化酶1 基因。因而,部分學(xué)者正在積極研究,同時(shí)推薦使用大劑量維生素, 即每天加維生素E 800 ～1 000 mg ,維生素C 500 mg ,維生素A 1 000 U 和復(fù)合維生素B 1 片。乙酰半胱氨酸是一種自由基清除劑,是細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧離子系統(tǒng)谷胱甘酞的直接和間接的前體,治療1 年后脊髓首發(fā)癥狀MND 病死率下降。

　　3 免疫治療

　　盡管自身免疫的證據(jù)逐年增多,但免疫治療效果尚不肯定。與ALS 酷似多灶性運(yùn)動神經(jīng)病對大劑量環(huán)磷酰胺和靜脈注射免疫球蛋白治療反映良好。但大劑量環(huán)磷酰胺治療并未改變ALS 的病程,意味著在阻止ALS 進(jìn)展中抑制T 細(xì)胞非依賴性B 細(xì)胞反應(yīng)并無益處。病理性抗體存在于軸突和神經(jīng)元細(xì)胞體內(nèi),他可啟動疾病的免疫反應(yīng),但繼發(fā)性損害和攻擊的抗體無關(guān)。因此,只有在ALS 早期治療才有效。

　　4 神經(jīng)保護(hù)性治療

　　神經(jīng)營養(yǎng)因子治療是一種保護(hù)性治療。睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子可促進(jìn)組織培養(yǎng)中的大鼠和人運(yùn)動神經(jīng)元的存活,延緩進(jìn)展性MND 模型鼠運(yùn)動神經(jīng)元變性的進(jìn)展。但人類ALS 治療試驗(yàn)結(jié)果令人失望。國外正在嘗試采取鞘內(nèi)注射和導(dǎo)入睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子基因,以提高中樞神經(jīng)中運(yùn)動神經(jīng)元作用位點(diǎn)內(nèi)睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子的生物利用度和濃度。胰島素樣生長因子體外可促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)元末梢發(fā)育,增加大鼠肌肉終板大小。已通過臨床試驗(yàn)證實(shí)可減緩ALS 患者運(yùn)動功能的衰退。

　　腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子可以促進(jìn)軸突切斷后運(yùn)動神經(jīng)元存活,能挽救發(fā)育中的運(yùn)動神經(jīng)元的死亡。大型的經(jīng)皮下給藥臨床治療試驗(yàn)未得出肯定有效的結(jié)論,目前正嘗試椎管內(nèi)給藥。另一種由法國研制的類神經(jīng)營養(yǎng)因子SR57746A 已通過大型的Ⅱ期臨床治療試驗(yàn),結(jié)果證實(shí)其可減緩ALS 患者呼吸功能衰退,正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)已知在一個(gè)功能系統(tǒng)中可能有幾個(gè)不同的營養(yǎng)因子獨(dú)立起作用,且缺一不可,提示臨床應(yīng)用中如使用2 種或2 種以上的神經(jīng)營養(yǎng)因子將會有顯著的療效,目前已證明這是可能的,睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子聯(lián)合應(yīng)用治療ALS 鼠模型能在1 個(gè)月內(nèi)阻止疾病的發(fā)展,而無論睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子還是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子單獨(dú)使用都只能減慢而不能阻止疾病進(jìn)展 。

　　5 溴隱亭治療ALS

　　最近Tak ahashi 以正電子發(fā)射掃描方法研究發(fā)現(xiàn),ALS患者紋狀體對62氟多巴的吸收率和病程呈明顯負(fù)相關(guān)( P<0. 01) ,認(rèn)為ALS 存在著多巴胺功能的缺陷,與帕金森病及Alzheimer 病有相同的病因及發(fā)病機(jī)制,并且認(rèn)為ALS 有良、惡性之分。

　　中樞D2 型多巴胺受體激動劑溴隱亭已廣泛用于帕金森病的治療中,有較肯定的改善癥狀作用。有人用溴隱亭治療12 例ALS 患者,結(jié)果部分患者有良好的近期改善癥狀的作用,顯效2 例(2/ 12) ,有效4 例(4/ 12) ,其中1 例生活自理能力提高2 個(gè)等級達(dá)2 年余,治療6 個(gè)月后停藥,病情亦未在短期內(nèi)加重,1 例有吞咽困難、轉(zhuǎn)頸無力,經(jīng)治療后吞咽情況明顯改善,轉(zhuǎn)頸亦較治療前自如。觀察中發(fā)現(xiàn)有效病例的療效出現(xiàn)時(shí)間一般均在治療開始20 d 以后,主要表現(xiàn)增強(qiáng)的肌張力降低,肌力改善,繼續(xù)治療4～5 個(gè)月后可試停藥觀察,有些患者并不因停藥而立即加重。觀察中還發(fā)現(xiàn),對治療有效的均為發(fā)病年齡較輕且肌張力增高較明顯者?？梢姂?yīng)用溴隱亭治療ALS ,部分患者近期有一定療效,只要增量緩慢一般不會有較嚴(yán)重副作用,在對ALS 這類目前尚不能有效阻滯其病情發(fā)展的情況下,不妨可試用。

　　6 抗抑郁治療

　　大多數(shù)患者可表現(xiàn)絕望、憤怒、易激惹。后期絕大多數(shù)不僅對配偶、朋友,而且對醫(yī)生也產(chǎn)生對立情緒。要及時(shí)使用抗抑郁藥及抗焦慮藥。常用阿米替林25～150 mg/ d ,帕羅西叮20 mg/ d ,氟西叮20 mg/ d ,其副作用更小。

　　7 并發(fā)癥的治療

　　治療方法主要包括以下幾種: ①構(gòu)音障礙。在臨終前絕大多數(shù)患者有構(gòu)音障礙。在國外臨終關(guān)懷機(jī)構(gòu)入院時(shí)只有25 %的患者有正常說話能力,早期由語言康復(fù)醫(yī)生指導(dǎo)非常重要。處理措施包括鼓勵患者減慢講話速度,局部使用冰塊或巴氯芬因能幫助患者減輕舌肌痙攣,對修復(fù)軟腭及抬高軟腭也有幫助。②流涎。正常人每天有200～300 ml 唾液產(chǎn)生并吞咽入胃。喪失自主吞咽功能后,頭部在直立位時(shí)就可造成流涎。幫助措施包括頸部支持,頭位校正,口腔感染的治療。抗膽堿能制劑阿托品或東莨菪堿局部皮膚涂擦有效,阿米替林可幫助患者改善睡眠、心境和流涎。③吞咽困難。50 %～70 %ALS 患者因咽下困難,可導(dǎo)致窒息、脫水、體重下降、流涎和吸入性肺炎。應(yīng)鼓勵患者吃自己覺得輕松舒適的食品,避免刺激性食物造成的咳嗽和憋氣。巴氯芬因減輕痙攣可幫助解決吞咽困難,有時(shí)劑量可達(dá)80～90 mg。必要時(shí)可下鼻飼胃管,避免經(jīng)口嗆咳引起的呼吸道感染。④痙攣及疼痛。大約45 %～64 %的患者因肌肉痙攣、關(guān)節(jié)僵硬、便秘、腹強(qiáng)直及皮膚壓迫出現(xiàn)疼痛。處理:首先擺正姿勢,使患者處于放松的體位,藥物可用肌松劑巴氯芬5 mg ,3 次/ d ,鹽酸乙哌立松50 mg/ d ,非激素類抗炎藥及阿片制劑(病情晚期) 。⑤便秘。由于會陰肌肉無力,不恰當(dāng)?shù)娘嬍臣笆褂每鼓憠A能藥和阿片制劑而易致便秘。處理包括增加食物纖維含量及水分?jǐn)z入。⑥通氣衰竭及最后階段。絕大多數(shù)ALS 患者死于呼吸衰竭,通常合并不同程度的吸入性肺炎。為減輕患者痛苦可使用嗎啡類藥物。⑦鼓勵患者進(jìn)行肢體功能訓(xùn)練。

　　8 病程及預(yù)后

　　ALS 平均病程約3 年,進(jìn)展快的甚至起病后1 年內(nèi)即可死亡,進(jìn)展慢者病程有時(shí)可達(dá)10 年以上,成人型一般發(fā)展較慢,病程常達(dá)10 年以上。原發(fā)性側(cè)索硬化癥臨床罕見,一般發(fā)展較為緩慢。死亡原因主要是呼吸衰竭。

　　影響ALS 預(yù)后因素:美國Rudnicki 等對85 例ALS 患者研究發(fā)現(xiàn),心臟病或吸煙者預(yù)后差,而高血壓對預(yù)后無影響。文獻(xiàn)報(bào)道,發(fā)病年齡與預(yù)后有關(guān),發(fā)病越晚(年齡大) 預(yù)后越差,年輕人發(fā)病預(yù)后相對較好;下肢受累為首發(fā)癥狀,逐漸累及上肢和球部者存活時(shí)間較長;球部為首發(fā)癥狀,伴有上運(yùn)動神經(jīng)元受累的表現(xiàn)較球部和肢體上、下運(yùn)動神經(jīng)元同時(shí)受累預(yù)后好。