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丙型肝炎防治指南

  丙型肝炎是一種主要經(jīng)血液傳播的疾病,丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化,部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌(HCC),對患者的健康和生命危害極大,已成為嚴(yán)重的社會和公共衛(wèi)生問題。在衛(wèi)生部和中華醫(yī)學(xué)會有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)的支持下,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和傳染病與寄生蟲病學(xué)分會組織國內(nèi)有關(guān)專家,按照循證醫(yī)學(xué)的原則,并參照國內(nèi)外最新研究成果,制訂了我國丙型肝炎防治指南。必須指出,臨床醫(yī)學(xué)的精髓在于根據(jù)患者的具體情況及現(xiàn)有的醫(yī)療資源,采取最合理的診療措施。因此,不應(yīng)將本指南看作為一成不變的金科玉律?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展日新月異,新理論、新觀點、新的診斷技術(shù)和新的防治方法會不斷出現(xiàn),本指南將根據(jù)最新的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)定期進(jìn)行修改和更新。

  一、丙型肝炎的病原學(xué)

  (一)HCV特點

  HCV屬于黃病毒科(flaviviridae),其基因組為單股正鏈RNA,易變異,目前可分為6個基因型及不同亞型,按照國際通行的方法,以阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV基因型,以小寫的英文字母表示基因亞型 (如1a、2b、3c等)?;?型呈全球性分布,占所有HCV感染的70%以上。HCV感染宿主后,經(jīng)一定時期,在感染者體內(nèi)形成以一個優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群,稱為準(zhǔn)種(quasispecies)。

  (二)HCV基因組結(jié)構(gòu)特點

  HCV基因組含有一個開放讀碼框(ORF),編碼10余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。NS3蛋白是一種多功能蛋白,氨基端具有蛋白酶活性,羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性;NS5B蛋白是RNA依賴的RNA聚合酶,均為HCV復(fù)制所必需,是抗病毒治療的重要靶位。

  (三)HCV滅活方法

  HCV對一般化學(xué)消毒劑敏感;100℃ 5min或60℃ 10h、高壓蒸氣和甲醛熏蒸等均可滅活病毒。

  二、丙型肝炎的流行病學(xué)

  (一)世界丙型肝炎流行狀況

  丙型肝炎呈全球性流行,是歐美及日本等國家終末期肝病的最主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,全球HCV的感染率約為3%,估計約1.7億人感染HCV,每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例。

  (二)我國丙型肝炎流行狀況

  全國血清流行病學(xué)調(diào)查資料顯示,我國一般人群抗-HCV陽性率為3.2%。各地抗-HCV陽性率有一定差異,以長江為界,北方(3.6%)高于南方(2.9%),西南、華東、華北、西北、中南和東北分別為2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%???HCV陽性率隨年齡增長而逐漸上升,由1歲組的2.0%至50~59歲組的3.9%。男女間無明顯差異。HCV 1b和2a基因型在我國較為常見,其中以1b型為主;某些地區(qū)有1a、2b和3b型報道;6型主要見于香港和澳門地區(qū),在南方邊境省份也可見此基因型。

  (三)丙型肝炎傳播途徑

  1.HCV主要經(jīng)血液傳播,主要有

  (1)經(jīng)輸血和血制品傳播。我國自1993年對獻(xiàn)血員篩查抗-HCV后,該途徑得到了有效控制。但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HCV檢測試劑的質(zhì)量不穩(wěn)定及少數(shù)感染者不產(chǎn)生抗-HCV,因此,無法完全篩除HCV RNA陽性者,大量輸血和血液透析仍有可能感染HCV。

  (2)經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式,在某些地區(qū),因靜脈注射毒品導(dǎo)致HCV傳播占60%~90%。使用非一次性注射器和針頭、未經(jīng)嚴(yán)格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操作和針刺等也是經(jīng)皮膚和黏膜傳播的重要途徑。一些可能導(dǎo)致皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法也與HCV傳播有關(guān);共用剃須刀、牙刷、文身和穿耳環(huán)孔等也是HCV潛在的經(jīng)血傳播方式。

  2.性傳播

  與HCV感染者性交及有性亂行為者感染HCV的危險性較高。同時伴有其他性傳播疾病者,特別是感染人類免疫缺陷病毒(HIV)者,感染HCV的危險性更高。

  3. 母嬰傳播

  抗-HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險性為2%,若母親在分娩時HCV RNA陽性,則傳播的危險性可高達(dá)4%~7%;合并HIV感染時,傳播的危險性增至20%。 HCV病毒高載量可能增加傳播的危險性。

  部分HCV感染者的傳播途徑不明。接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無皮膚破損及其他無血液暴露的接觸一般不傳播HCV。

  三、丙型肝炎的自然史

  暴露于HCV后1~3周,在外周血可檢測到HCV RNA。但在急性HCV感染者出現(xiàn)臨床癥狀時,僅50%~70%患者抗-HCV陽性,3個月后約90%患者抗-HCV陽轉(zhuǎn)。

  感染HCV后,病毒血癥持續(xù)6個月仍未清除者為慢性感染,丙型肝炎慢性化率為50%~85%。感染后20年,兒童和年輕女性肝硬化發(fā)生率為2%~4%;中年因輸血感染者為20%~30%;一般人群為10%~15%。40歲以下人群及女性感染HCV后自發(fā)清除病毒率較高;感染HCV時年齡在40歲以上、男性及合并感染HIV并導(dǎo)致免疫功能低下者可促進(jìn)疾病的進(jìn)展。合并乙型肝炎病毒(HBV)感染、嗜酒(50g/d以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲感染、肝毒性藥物和環(huán)境污染所致的有毒物質(zhì)等也可促進(jìn)疾病進(jìn)展。

  HCV相關(guān)的HCC發(fā)生率在感染30年后為1%~3%,主要見于肝硬化和進(jìn)展性肝纖維化患者,一旦發(fā)展成為肝硬化,HCC的年發(fā)生率為1%~7%。上述促進(jìn)丙型肝炎進(jìn)展的因素以及糖尿病等均可促進(jìn)HCC的發(fā)生。輸血后丙型肝炎患者的HCC發(fā)生率相對較高。發(fā)生肝硬化和HCC患者的生活質(zhì)量均有所下降。

  肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因,其中失代償期肝硬化最為主要。有報道,一旦發(fā)生肝硬化,10年生存率約為80%,如出現(xiàn)失代償,10年的生存率僅為25%。干擾素(IFN)α治療后完全應(yīng)答者(包括完全應(yīng)答后復(fù)發(fā)者)的HCC發(fā)生率較低,但無應(yīng)答者的HCC發(fā)生率較高。

  四、HCV傳播的預(yù)防

  (一)丙型肝炎疫苗預(yù)防

  目前尚無有效疫苗可預(yù)防丙型肝炎。

  (二)嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員

  嚴(yán)格執(zhí)行《中華人民共和國獻(xiàn)血法》,推行無償獻(xiàn)血。通過檢測血清抗-HCV、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員。應(yīng)發(fā)展HCV抗原的檢測方法,提高對窗口期感染者的檢出率。

  (三)經(jīng)皮膚和黏膜途徑傳播的預(yù)防

  推行安全注射。對牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。醫(yī)務(wù)人員接觸患者血液及體液時應(yīng)戴手套。對靜脈吸毒者進(jìn)行心理咨詢和安全教育,勸其戒毒。不共用剃須刀及牙具等,理發(fā)用具、穿刺和文身等用具應(yīng)嚴(yán)格消毒。

  (四)性傳播的預(yù)防

  對有性亂史者應(yīng)定期檢查,加強管理。建議HCV感染者在性交時使用安全套。對青少年應(yīng)進(jìn)行正確的性教育。

  (五)母嬰傳播的預(yù)防

  對HCV RNA陽性的孕婦,應(yīng)避免羊膜腔穿刺,盡量縮短分娩時間,保證胎盤的完整性,減少新生兒暴露于母血的機會。

  五、丙型肝炎的臨床診斷

  (一)急性丙型肝炎的診斷

  1.流行病學(xué)史

  有輸血史、應(yīng)用血液制品史或明確的HCV暴露史。輸血后急性丙型肝炎的潛伏期為2~16周(平均7周),散發(fā)性急性丙型肝炎的潛伏期尚待研究。

  2.臨床表現(xiàn)

  全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等,少數(shù)伴低熱,輕度肝腫大,部分患者可出現(xiàn)脾腫大,少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疸。部分患者無明顯癥狀,表現(xiàn)為隱匿性感染。

  3.實驗室檢查

  ALT多呈輕度和中度升高,抗-HCV和HCV RNA陽性。HCV RNA常在ALT恢復(fù)正常前轉(zhuǎn)陰,但也有ALT恢復(fù)正常而HCV RNA持續(xù)陽性者。

  有上述1+2+3或2+3者可診斷。

  (二)慢性丙型肝炎的診斷

  1.診斷依據(jù)

  HCV感染超過6個月,或發(fā)病日期不明、無肝炎史,但肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎,或根據(jù)癥狀、體征、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析,亦可診斷。

  2.病變程度判定

  病變程度判斷可參考中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》(2000年,西安)中關(guān)于肝臟炎癥和纖維化分級、分期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。HCV單獨感染極少引起重型肝炎,HCV重疊HBV、HIV等病毒感染、過量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時,可發(fā)展為重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的臨床表現(xiàn)與其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同,可表現(xiàn)為急性、亞急性和慢性經(jīng)過。

  3.慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)

  肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機體異常免疫反應(yīng)所致,包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼口干燥綜合征(sj謌ren syndrome)、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細(xì)胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。

  4.肝硬化與HCC

  慢性HCV感染的最嚴(yán)重結(jié)果是進(jìn)行性肝纖維化所致的肝硬化和HCC。

  5.混合感染

  HCV與其他病毒的重疊、合并感染統(tǒng)稱為混合感染。我國HCV與HBV或HIV混合感染較為多見。

  6.肝臟移植后HCV感染的復(fù)發(fā)

  丙型肝炎常在肝移植后復(fù)發(fā),且其病程的進(jìn)展速度明顯快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝臟發(fā)生肝硬化,出現(xiàn)并發(fā)癥的危險性將高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)與移植時HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有關(guān)。

  六、丙型肝炎的實驗室診斷

  (一)血清生化學(xué)檢測

  ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平變化可反映肝細(xì)胞損害程度,但ALT、AST水平與HCV感染引起的肝組織炎癥分度和病情的嚴(yán)重程度不一定平行;急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般較低,但也有較高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋白、凝血酶原活動度和膽堿酯酶活性降低較少,但在病程較長的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎時可明顯降低,其降低程度與疾病的嚴(yán)重程度成正比。

  慢性丙型肝炎患者中,約30%ALT水平正常,約40%ALT水平低于2倍正常值上限。雖然大多數(shù)此類患者只有輕度肝損傷,但有部分患者可發(fā)展為肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治療中出現(xiàn)應(yīng)答的重要指標(biāo)之一。凝血酶原時間可作為慢性丙型肝炎患者病情進(jìn)展的監(jiān)測指標(biāo),但迄今尚無一個或一組血清學(xué)標(biāo)志可對肝纖維化進(jìn)行準(zhǔn)確分期。

  (二)抗-HCV檢測

  抗-HCV酶免疫法(EIA)適用于高危人群篩查,也可用于HCV感染者的初篩。但抗-HCV陰轉(zhuǎn)與否不能作為抗病毒療效的考核指標(biāo)。用第三代EIA法檢測丙型肝炎患者,其敏感度和特異度可達(dá)99%,因此,不需要用重組免疫印跡法(RIBA)驗證。但一些血液透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV假陽性,因此,HCV RNA檢測有助于確診這些患者是否合并感染HCV。

  (三)HCV RNA檢測

  在HCV急性感染期,在血漿或血清中的病毒基因組水平可達(dá)到105~107拷貝/ml。在HCV慢性感染者中,HCV RNA水平在不同個體之間存在很大差異,變化范圍在5×104~5×106拷貝/ml之間,但同一名患者的血液中HCV RNA水平相對穩(wěn)定。

  1. HCV RNA定性檢測

  對抗-HCV陽性的HCV持續(xù)感染者,需要通過HCV RNA定性試驗確證。HCV RNA定性檢測的特異度在98%以上,只要一次病毒定性檢測為陽性,即可確證HCV感染,但一次檢測陰性并不能完全排除HCV感染,應(yīng)重復(fù)檢查。

  2. HCV RNA定量檢測

  定量聚合酶鏈反應(yīng)(qPCR)、分枝DNA(bDNA)、實時熒光定量PCR法均可檢測HCV RNA病毒載量。國外HCV RNA定量檢測試劑盒有PCR擴(kuò)增的Cobas V2.0、SuperQuant、LCx HCV RNA定量分析法等,但bDNA的Versant HCV RNA 2.0和3.0定量分析法應(yīng)用較為廣泛。國內(nèi)的實時熒光定量PCR法已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)的正式批準(zhǔn)。不同HCV RNA定量檢測法可用拷貝/ml和IU/ml兩種表示方法,兩者之間進(jìn)行換算時,應(yīng)采用不同檢測方法的換算公式,如羅氏公司Cobas V2.0的IU/ml與美國國立遺傳學(xué)研究所的SuperQuant拷貝數(shù)/ml換算公式是:IU/ml=0.854×拷貝數(shù)/ml+0.538。

  HCV病毒載量的高低與疾病的嚴(yán)重程度和疾病的進(jìn)展并無絕對相關(guān)性,但可作為抗病毒療效評估的觀察指標(biāo)。在HCV RNA檢測中,應(yīng)注意可能存在假陽性和假陰性結(jié)果。

  (四)HCV基因分型

  HCV RNA基因分型方法較多,國內(nèi)外在抗病毒療效考核研究中,應(yīng)用Simmonds等1~6型分型法最為廣泛。HCV RNA基因分型結(jié)果有助于判定治療的難易程度及制定抗病毒治療的個體化方案。

  七、丙型肝炎的病理學(xué)診斷

  病理組織學(xué)檢查對丙型肝炎的診斷、衡量炎癥和纖維化程度、評估藥物療效以及預(yù)后判斷等方面至關(guān)重要。急性丙型肝炎可有與甲型和乙型肝炎相似的小葉內(nèi)炎癥及匯管區(qū)各種病變。但也可觀察到其他的一些組織學(xué)特征,如:(1)單核細(xì)胞增多癥樣病變,即單個核細(xì)胞浸潤于肝竇中,形成串珠狀;(2)肝細(xì)胞大泡性脂肪變性;(3)膽管損傷伴匯管區(qū)大量淋巴細(xì)胞浸潤,甚至有淋巴濾泡形成。膽管細(xì)胞損毀,小葉間膽管數(shù)量減少,類似于自身免疫性肝炎;(4)常見界面性炎癥。

  慢性丙型肝炎肝組織中常可觀察到匯管區(qū)淋巴濾泡形成、膽管損傷、小葉內(nèi)肝細(xì)胞脂肪變性、小葉內(nèi)庫普弗細(xì)胞或淋巴細(xì)胞聚集,這些較為特征性的組織學(xué)表現(xiàn),對于慢性丙型肝炎的診斷有一定的參考價值。

  肝組織炎癥程度的分級、纖維化程度的分期診斷可參照《病毒性肝炎防治方案》中病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于科研或評估治療藥物的療效,可根據(jù)不同需求,選用國內(nèi)外各種半定量計分方法。

  八、抗病毒治療目的和藥物

  (一)抗病毒治療的目的

  抗病毒治療的目的是清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV,以改善或減輕肝損害、阻止進(jìn)展為肝硬化、肝功能衰竭或HCC,并提高患者的生活質(zhì)量。

  (二)抗病毒治療的有效藥物

  IFNα是抗-HCV的有效藥物,包括普通IFNα、復(fù)合IFN和聚乙二醇(PEG)化干擾素α(PEG-IFNα)。后者是在IFNα分子上交聯(lián)無活性、無毒性的PEG分子,延緩IFNα注射后的吸收和體內(nèi)清除過程,其半衰期較長,每周1次給藥即可維持有效血藥濃度。復(fù)合IFN 9μg相當(dāng)于普通IFNα 3MU。PEG-IFNα與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用是目前最有效的抗病毒治療方案,其次是普通IFNα或復(fù)合IFN與利巴韋林聯(lián)合療法,均優(yōu)于單用IFNα。國外最新臨床試驗結(jié)果顯示,PEG-IFNα-2a (180μg) 或PEG-IFNα-2b (1.5μg/kg) 每周1次皮下注射聯(lián)合利巴韋林口服治療48周的療效相似,持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率可達(dá)54%~56%;普通IFNα(3MU)肌肉注射每周3次聯(lián)合利巴韋林治療48周的SVR率稍低,為44%~47%;單用PEG-IFNα-2a或普通IFNα治療48周的SVR率分別僅為25%~39%和12%~19%。我國的臨床試驗結(jié)果表明,PEG-IFNα-2a (180μg) 24周單藥治療慢性丙型肝炎的總SVR率為41.5%,其中基因1型患者為35.4%,非1型患者為66.7%。因此,如無利巴韋林的禁忌證,均應(yīng)采用聯(lián)合療法。

  九、抗病毒治療的適應(yīng)證

  只有確診為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。

  (一)一般丙型肝炎患者的治療

  1. 急性丙型肝炎

  IFNα治療能顯著降低急性丙型肝炎的慢性化率,因此,如檢測到HCV RNA陽性,即應(yīng)開始抗病毒治療。目前對急性丙型肝炎治療尚無統(tǒng)一方案,建議給予普通IFNα 3MU,隔日1次肌肉或皮下注射,療程為24周,應(yīng)同時服用利巴韋林800~1000mg/d。

  2. 慢性丙型肝炎

  (1)ALT或AST持續(xù)或反復(fù)升高,或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死(G≥2)或中度以上纖維化(S≥2)者,易進(jìn)展為肝硬化,應(yīng)給予積極治療。

  (2)ALT持續(xù)正常者大多數(shù)肝臟病變較輕,應(yīng)根據(jù)肝活檢病理學(xué)結(jié)果決定是否治療。對已有明顯纖維化(S2、S3)者,無論炎癥壞死程度如何,均應(yīng)給予抗病毒治療;對輕微炎癥壞死且無明顯纖維化(S0、S1)者,可暫不治療,但每隔3~6個月應(yīng)檢測肝功能。

  (3)ALT水平并不是預(yù)測患者對IFNα應(yīng)答的重要指標(biāo)。既往曾報道,用普通IFNα治療ALT正常的丙型肝炎患者無明顯效果,因而不主張應(yīng)用IFNα治療。但最近有研究發(fā)現(xiàn),用PEG-IFNα-2a與利巴韋林聯(lián)合治療ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒學(xué)應(yīng)答率與ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此,對于ALT正?;蜉p度升高的丙型肝炎患者,只要HCV RNA陽性,也可進(jìn)行治療,但尚需積累更多病例作進(jìn)一步研究。

  3. 丙型肝炎肝硬化

  (1)代償期肝硬化(Child-Pugh A級)患者,盡管對治療的耐受性和效果有所降低,但為使病情穩(wěn)定、延緩或阻止肝功能衰竭和HCC等并發(fā)癥的發(fā)生,建議在嚴(yán)密觀察下給予抗病毒治療。

  (2)失代償期肝硬化患者,多難以耐受IFNα治療的不良反應(yīng),有條件者應(yīng)行肝臟移植術(shù)。

  4. 肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)

  HCV相關(guān)的肝硬化或HCC患者經(jīng)肝移植后,HCV感染復(fù)發(fā)率很高。IFNα治療對此類患者有一定效果,但有促進(jìn)對移植肝排斥反應(yīng)的可能,可在有經(jīng)驗的??漆t(yī)生指導(dǎo)和嚴(yán)密觀察下進(jìn)行抗病毒治療。

  (二)特殊丙型肝炎患者的治療

  1. 兒童和老年人

  有關(guān)兒童慢性丙型肝炎的治療經(jīng)驗尚不充分。初步臨床研究結(jié)果顯示,IFNα單一治療的SVR率似高于成人,對藥物的耐受性也較好。65歲或70歲以上的老年患者原則上也應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療,但一般對治療的耐受性較差。因此,應(yīng)根據(jù)患者的年齡、對藥物的耐受性、并發(fā)癥(如高血壓、冠心病等)及患者的意愿等因素全面衡量,以決定是否給予抗病毒治療。

  2. 酗酒及吸毒者

  慢性酒精中毒及吸毒可能促進(jìn)HCV復(fù)制,加劇肝損害,從而加速發(fā)展為肝硬化甚至HCC的進(jìn)程。由于酗酒及吸毒患者對于抗病毒治療的依從性、耐受性和SVR率均較低,因此,治療丙型肝炎必須同時戒酒及戒毒。

  3. 合并HBV或HIV感染者

  合并HBV感染會加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的進(jìn)展。對于HCV RNA陽性/HBV DNA陰性者,先給予抗-HCV治療;對于兩種病毒均呈活動性復(fù)制者,建議首先以IFNα加利巴韋林清除HCV,對于治療后HBV DNA仍持續(xù)陽性者可再給予抗-HBV治療。對此類患者的治療尚需進(jìn)行深入研究,以確定最佳治療方案。

  合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的進(jìn)展,抗-HCV治療主要取決于患者的CD4+細(xì)胞計數(shù)和肝組織的纖維化分期。免疫功能正常、尚無即刻進(jìn)行高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)指征者,應(yīng)首先治療HCV感染;正在接受HAART治療、肝纖維化呈S2或S3的患者,需同時給予抗-HCV治療;但要特別注意觀察利巴韋林與抗-HIV核苷類似物相互作用的可能性,包括乳酸酸中毒等。對于嚴(yán)重免疫抑制者(CD4+陽性淋巴細(xì)胞<2×108/L),應(yīng)首先給予抗-HIV治療,待免疫功能重建后,再考慮抗-HCV治療。

  4. 慢性腎功能衰竭

  對于慢性丙型肝炎伴有腎功能衰竭且未接受透析者,不應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。已接受透析且組織病理學(xué)上尚無肝硬化的患者(特別是準(zhǔn)備行腎移植的患者),可單用IFNα治療(應(yīng)注意在透析后給藥)。由于腎功能不全的患者可發(fā)生嚴(yán)重溶血,因此,一般不應(yīng)用利巴韋林聯(lián)合治療。

  十、抗病毒治療的禁忌證見表1。

  表1 抗丙型肝炎病毒治療藥物的禁忌證

  絕對禁忌證相對禁忌證

  干擾素α 妊娠甲狀腺疾病

  精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)視網(wǎng)膜病

  未能控制的癲癇銀屑病

  未戒斷的酗酒/吸毒者既往抑郁癥史

  未經(jīng)控制的自身免疫性疾病未控制的糖尿病

  失代償期肝硬化未控制的高血壓

  有癥狀的心臟病

  治療前粒細(xì)胞<1.0×109/L

  治療前血小板<50×109/L

  器官移植者急性期(肝移植除外)

  利巴韋林 妊娠 未控制的高血壓

  嚴(yán)重心臟病未控制的冠心病

  腎功能不全血紅蛋白<100g/L

  血紅蛋白病

  血紅蛋白<80g/L

  十一、抗病毒治療應(yīng)答的類型及影響因素

  (一)抗病毒治療應(yīng)答的類型

  依據(jù)所觀察的指標(biāo)不同,可分為生化學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答及組織學(xué)應(yīng)答。

  1.生化學(xué)應(yīng)答

  ALT和AST恢復(fù)正常。

  2.病毒學(xué)應(yīng)答

  (1)早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)

  指治療12周時血清HCV RNA定性檢測陰性(或定量檢測小于最低檢測限),或定量檢測降低2個對數(shù)級(Log)以上。有早期EVR者易獲得SVR,無EVR者不易獲得SVR,因此EVR可作為預(yù)測SVR的指標(biāo)。

  (2)治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)

  即治療結(jié)束時定性檢測HCV RNA為陰性(或定量檢測小于最低檢測限)。

  (3) SVR

  即治療結(jié)束至少隨訪24周時,定性檢測HCV RNA陰性(或定量檢測小于最低檢測限)。

  (4)無應(yīng)答(NR)

  指從未獲得EVR、ETVR及SVR者。

  (5)復(fù)發(fā)(relapse)

  指治療結(jié)束時定性檢測HCV RNA為陰性(或定量檢測小于最低檢測限),但停藥后HCV RNA又變?yōu)殛栃浴?/p>

  (6)治療中反彈(breakthrough)

  治療期間曾有HCV RNA載量降低或陰轉(zhuǎn),但尚未停藥即出現(xiàn)HCV RNA載量上升或陽轉(zhuǎn)。

  3. 組織學(xué)應(yīng)答

  是指肝組織病理學(xué)炎癥壞死和纖維化的改善情況,可采用國內(nèi)外通用的肝組織分級(炎癥壞死程度)、分期(纖維化程度)或半定量計分系統(tǒng)來評價。

  (二)抗病毒治療應(yīng)答的影響因素

  慢性丙型肝炎抗病毒療效應(yīng)答受多種因素的影響。下列因素有利于取得SVR:(1)HCV基因型2、3型;(2)病毒水平<2×106拷貝/ml;(3)年齡<40歲;(4)女性;(5)感染HCV時間短;(6)肝臟纖維化程度輕;(7)對治療的依從性好;(8)無明顯肥胖者;(9)無合并HBV及HIV感染者;(10)治療方法:以PEG-IFNα與利巴韋林聯(lián)合治療為最佳。

  十二、慢性丙型肝炎治療方案

  治療前應(yīng)進(jìn)行HCV RNA基因分型 (1型和非1型)和血中HCV RNA定量,以決定抗病毒治療的療程和利巴韋林的劑量。

  (一)HCV RNA基因為1型,或(和)HCV RNA定量≥2×106拷貝/ml者,可選用下列方案之一

  1.PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療方案:PEG-IFNα-2a 180μg,每周1次皮下注射,聯(lián)合口服利巴韋林1000mg/d,至12周時檢測HCV RNA:(1)如HCV RNA下降幅度<2個對數(shù)級,則考慮停藥;(2)如HCV RNA定性檢測為陰轉(zhuǎn),或低于定量法的最低檢測限,繼續(xù)治療至48周;(3)如HCV RNA未轉(zhuǎn)陰,但下降≥2個對數(shù)級,則繼續(xù)治療到24周。如24周時HCV RNA轉(zhuǎn)陰,可繼續(xù)治療到48周;如果24周時仍未轉(zhuǎn)陰,則停藥觀察。

  2.普通IFNα聯(lián)合利巴韋林治療方案:IFNα 3~5MU,隔日1次肌肉或皮下注射,聯(lián)合口服利巴韋林1000mg/d,建議治療48周。

  3. 不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)者的治療方案:可單用普通IFNα、復(fù)合IFN或PEG-IFN,方法同上。

  (二)HCV RNA基因為非1型,或(和)HCV RNA定量<2×106拷貝/ml者,可采用以下治療方案之一

  1. PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療方案:PEG-IFNα-2a 180μg,每周1次皮下注射,聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林800mg/d,治療24周。

  2.普通IFNα聯(lián)合利巴韋林治療方案:IFNα 3MU每周3次肌肉或皮下注射,聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林800~1000mg/d,治療24~48周。

  3. 不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)者的治療方案:可單用普通IFNα或PEG-IFNα。

  注: (1)國外文獻(xiàn)報道,PEG-IFNα-2b(1.0~1.5μg/kg)與PEG-IFNα-2a(180μg)每周1次皮下注射,聯(lián)合利巴韋林口服48周,兩種方法治療丙型肝炎的SVR率相似,前者在我國也即將被批準(zhǔn)上市;(2)在采用普通IFNα治療時,有人采用所謂“誘導(dǎo)療法”,即每天肌肉注射IFNα 3~5MU,連續(xù)15~30d,然后改為每周3次。國外研究表明,患者對這一方案的耐受性降低,且能否提高療效尚不肯定;(3)利巴韋林用量參考:體重>85kg者,1200mg/d;65~85kg者1000mg/d;<65kg者,800mg>10.6mg/kg體重。

  (三)對于治療后復(fù)發(fā)或無應(yīng)答患者的治療

  對于初次單用IFNα治療后復(fù)發(fā)的患者,采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα聯(lián)合利巴韋林再次治療,可獲得較高SVR率(47%,60%);對于初次單用IFNα無應(yīng)答的患者,采用普通IFNα或PEG-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林再次治療,其SVR率較低(分別為12%~15%和34%~40%)。對于初次應(yīng)用普通IFNα和利巴韋林聯(lián)合療法無應(yīng)答或復(fù)發(fā)的患者,可試用PEG-IFNα-2a與利巴韋林聯(lián)合療法。

  十三、抗病毒治療的不良反應(yīng)及處理方法

  (一)IFNα的主要不良反應(yīng)

  為流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常、甲狀腺疾病、食欲減退、體重減輕、腹瀉、皮疹、脫發(fā)和注射部位無菌性炎癥等。

  1.流感樣癥候群

  表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力等,可在睡前注射IFNα,或在注射IFNα同時服用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥,以減輕流感樣癥狀。隨療程進(jìn)展,此類癥狀逐漸減輕或消失。

  2.骨髓抑制

  一過性骨髓抑制主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對數(shù)≤0.75×109/L,血小板<50×109/L,應(yīng)降低IFNα劑量;1~2周后復(fù)查,如恢復(fù),則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對數(shù)≤0.50×109/L,血小板<30×109/L,則應(yīng)停藥。對于中性粒細(xì)胞明顯降低者,可用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。

  3.精神異常

  可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮和精神病。其中抑郁是IFNα治療過程中常見的不良反應(yīng),癥狀可從煩躁不安到嚴(yán)重的抑郁癥。因此,使用IFNα前應(yīng)評估患者的精神狀況,治療過程中也要密切觀察。抗抑郁藥可緩解此類不良反應(yīng)。對癥狀嚴(yán)重者,應(yīng)及時停用IFNα。

  4.IFNα可誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生

  包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn),部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、溶血性貧血、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等,嚴(yán)重者應(yīng)停藥。

  5.其他少見的不良反應(yīng)

  包括腎臟損害(間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎功能衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等,發(fā)生上述反應(yīng)時,應(yīng)停止治療。

  (二)利巴韋林的主要不良反應(yīng)

  利巴韋林的主要不良反應(yīng)為溶血和致畸作用。

  1.及時發(fā)現(xiàn)溶血性貧血

  需定期做血液學(xué)檢測,包括血紅蛋白、紅細(xì)胞計數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)。在腎功能不全者可引起嚴(yán)重溶血,應(yīng)禁用利巴韋林。當(dāng)Hb降至≤100g/L時應(yīng)減量;Hb≤80g/L時應(yīng)停藥。

  2.致畸性

  男女患者在治療期間及停藥后6個月內(nèi)均應(yīng)采取避孕措施。

  3.其他不良反應(yīng)

  利巴韋林還可引起惡心、皮膚干燥、瘙癢、咳嗽和高尿酸血癥等。

  十四、丙型肝炎患者的監(jiān)測和隨訪

  (一)對接受抗病毒治療患者的隨訪監(jiān)測

  1. 治療前監(jiān)測項目

  治療前應(yīng)檢測肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)。開始治療后的第1個月應(yīng)每周檢查1次血常規(guī),以后每個月檢查1次直至6個月,然后每3個月檢查1次。

  2. 生化學(xué)檢測

  治療期間每個月檢查ALT,治療結(jié)束后6個月內(nèi)每2個月檢測1次。即使患者HCV未能清除,也應(yīng)定期復(fù)查ALT。

  3. 病毒學(xué)檢查

  治療3個月時測定HCV RNA;在治療結(jié)束時及結(jié)束后6個月也應(yīng)檢測HCV RNA。

  4. 不良反應(yīng)的監(jiān)測

  所有患者在治療過程中每6個月、治療結(jié)束后每3~6個月檢測甲狀腺功能,如治療前就已存在甲狀腺功能異常,則應(yīng)每月檢查甲狀腺功能。對于老年患者,治療前應(yīng)做心電圖檢查和心功能判斷。應(yīng)定期評估精神狀態(tài),尤其是對表現(xiàn)有明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者,應(yīng)停藥并密切防護(hù)。

  (二)對于無治療指征或存在禁忌證及不愿接受抗病毒治療患者的隨訪

  1.肝臟活檢

  顯示無或僅為輕微損害者,肝病進(jìn)展的可能性小,但仍應(yīng)每24周進(jìn)行1次體檢并檢測ALT。必要時可再做肝活檢。

  2.生化學(xué)檢查

  對ALT持續(xù)正常且未進(jìn)行肝活檢者,每24周進(jìn)行1次體檢并檢測ALT。

  3.肝硬化患者的隨訪

  如已發(fā)展為肝硬化,應(yīng)每3~6個月檢測甲胎蛋白(AFP)和腹部B超(必要時CT或MRI),以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對于HCC高危患者(>50歲、男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高),更應(yīng)加強隨訪。另外,對肝硬化患者還應(yīng)每1~2年行上消化道內(nèi)鏡或食管X線造影檢查,以觀察有無食管胃底靜脈曲張。

  十五、提高丙型肝炎患者對治療的依從性

  患者的依從性是影響療效的一個重要因素。醫(yī)生應(yīng)在治療開始前向患者詳細(xì)解釋本病的自然病程,并說明抗病毒治療的必要性、現(xiàn)有抗病毒治療的療程、療效及所需的費用等。還應(yīng)向患者詳細(xì)介紹藥物的不良反應(yīng)及其預(yù)防和減輕的方法,以及定期來醫(yī)院檢查的重要性,并多給患者關(guān)心、安慰和鼓勵,以取得患者的積極配合,從而提高療效。

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