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急性早幼粒細(xì)胞白血病的病因及發(fā)病機(jī)制

  專家介紹:急性早幼粒細(xì)胞白血病是一種對人類危害極大的病,患者發(fā)病時會出現(xiàn)出血、感染等癥狀。并且引起急性早幼粒細(xì)胞白血病的病因也有多種。因此,患者在去醫(yī)院治療時應(yīng)先查明病因,才可對癥治療。

  一、病因

  原發(fā)性APL的病因目前尚未完全清楚,繼發(fā)者常見于應(yīng)用化療和(或)放療的腫瘤患者,也有應(yīng)用烷化劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑引起APL的報道,繼發(fā)性APL的預(yù)后較好,其對治療的反應(yīng)和長期生存率與原發(fā)者相近,但與化療相關(guān)的AML明顯不同。

  二、發(fā)病機(jī)制

  APL是白血病中對誘導(dǎo)分化治療反應(yīng)較好的一種類型,這與APL細(xì)胞中表達(dá)的維A酸受體(RARα)融合蛋白誘導(dǎo)的染色質(zhì)的改變有關(guān),已報道的APL的5種染色體易位均累及17號染色體上的RARα基因,該基因全長39398bp,包含9個外顯子和8個內(nèi)含子,t(15;17)易位見于絕大多數(shù)APL患者,維A酸受體α基因與15號染色體的早幼粒細(xì)胞白血病(PML)基因形成PML-RARα融合基因。

  該融合基因編碼的蛋白具有不同于正常RARα等位基因編碼的野生型維A酸受體的功能,RARα基因位于染色體17長臂2l區(qū)帶,其功能是核激素受體,維A酸結(jié)合在RAR受體元件上,轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)許多基因,PML是一核蛋白,從氨基端到羧基端,包括脯氨酸豐富區(qū),核小體定位所需的胱氨酸豐富區(qū),形成同/異二聚體所需的螺旋環(huán)螺旋結(jié)構(gòu)。

  并且核定位信號NLS以及絲氨酸,脯氨酸豐富區(qū),PML正常位于一個稱為POD(PML oncogenic domain)的結(jié)構(gòu)(又稱核小體,多蛋白核器)中,POD在核中呈斑點狀,數(shù)目15~20個,PML的功能尚未完全闡明,近來的研究認(rèn)為PML通過轉(zhuǎn)錄共激活作用,具有抑制腫瘤生長的活性,在多種凋亡途徑中,PML也可能起重要作用,在M3型AML(急性早幼粒細(xì)胞白血病)中,17號染色體上的RARα與15號染色體上的PML相互易位,即發(fā)生t(15;17)(q22;q21),PML和RARα的相互易位造成以下后果:

  1、PML-RARα融合蛋白通過顯性負(fù)抑制作用,抑制早幼粒細(xì)胞分化成熟。

  2、PML去定位,形成上百個細(xì)小顆粒,分布在核及胞質(zhì)中,使POD的結(jié)構(gòu)破壞,PML的正常抑制增殖和促凋亡功能發(fā)生障礙,導(dǎo)致細(xì)胞增殖,凋亡減少。

  3、RARα正常時能與轉(zhuǎn)錄共抑制復(fù)合物(N-CoR/Sin3a/HDAC-1)(N-CoR=核受體共抑制物,HDAC=組蛋白去乙?;?結(jié)合,在生理劑量的維A酸作用下,RARα可以與共抑制復(fù)合物解離,起轉(zhuǎn)錄激活作用,即激活所調(diào)節(jié)的靶基因。

  PML-RARα可促進(jìn)RARα與共抑制復(fù)合物的結(jié)合,抑制RARα所調(diào)節(jié)的靶基因,抑制了早幼粒細(xì)胞的分化成熟,并使其增殖,引起M3型AML,在治療劑量下,ATRA可降解PML-RARα,此外,ATRA還可使共抑制復(fù)合物與RARα分離,進(jìn)而募集共激活(coactivators)復(fù)合物。

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