在迄今為止最大型的多發(fā)性骨髓瘤基因組學研究中，來自美國多發(fā)性骨髓瘤研究基金會(MMRF)的研究人員利用新一代測序鑒定出一些對疾病很關(guān)鍵的新基因和新機制，為臨床治療提供了新的靶點。文章發(fā)表在近期的《自然》雜志上。

　　多發(fā)性骨髓瘤是漿細胞異常增生的惡性腫瘤，常伴有多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害，而且對細菌性感染的易感性增高，正常免疫球蛋白的生成受抑。發(fā)病率估計為2~3/10萬,男女比例為1.6:1，大多患者年齡>40歲。

　　研究人員使用全基因組和全外顯子組測序的組合，利用Illumina的Genome Analyzer II測序儀比較了38位多發(fā)性骨髓瘤患者和幾位健康個體的基因組。他們通過外顯子組測序研究了近165,000個外顯子，分析了大約16,500個基因，以了解與癌癥相關(guān)的突變。為了檢測染色體異常，研究人員還利用全基因組測序鑒定出蛋白編碼區(qū)的轉(zhuǎn)位。這種互補的方法既鑒定出單個核苷酸變異，又找到了橫跨編碼區(qū)和非編碼區(qū)的大缺陷。

　　在接近一半的多發(fā)性骨髓瘤患者中，研究小組發(fā)現(xiàn)與RNA加工、蛋白翻譯以及內(nèi)穩(wěn)態(tài)相關(guān)的基因頻繁突變。例如，在四位患者中發(fā)現(xiàn)了DIS3突變，此基因編碼了人外切酶體的一個亞基;在五名患者中發(fā)現(xiàn)了FAM46C的突變，此基因參與了蛋白翻譯。

　　此外，研究人員還在編碼激酶的BRAF基因中發(fā)現(xiàn)了致癌突變，過去的研究認為此基因與皮膚黑色素瘤相關(guān)，但與多發(fā)性骨髓瘤不相關(guān)。后續(xù)分析證實，在161個多發(fā)性骨髓瘤樣品中，有4%帶有BRAF突變。這些突變中的一個正是抗癌藥PLX4032的靶點，此藥是由羅氏和Plexxicon共同為皮膚黑色素瘤開發(fā)的。

　　多發(fā)性骨髓瘤開始于骨髓中，導致漿細胞變成惡性，并干擾正常血細胞的生成。異常細胞的聚集物在骨頭中積累，形成讓人痛苦的骨病變。目前FDA批準了四種療法，但復發(fā)率仍然很高，亟待新的治療靶點和新藥物出現(xiàn)。

　　MMRF已經(jīng)開始與Plexxicon討論，關(guān)于PLX4032在多發(fā)性骨髓瘤患者上的臨床試驗。由于候選藥物已經(jīng)完成了在黑色素瘤患者上的安全試驗，那么抑制劑的開發(fā)可能直接跳至II期臨床試驗。