遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥是常染色體顯性

　　遺傳性血管發(fā)育異常的一種疾病。1864 年該病由SUTTON 首例報(bào)道。1896 年RENDU 對該病進(jìn)行了較詳細(xì)地論述。1901 年OSLER 報(bào)道該病的家族性及其臨床特征。以后，WEBER 也闡述了該病例。因此，該病用三者的名字命名，也稱為Osler- Rendu-Weber 病。1909 年Hanes 以彩色圖示頗為全面地討論了該病，并把該病命名為遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)。

　　該病自1864 年首次報(bào)道，該病經(jīng)歷了一百四十年歷史的探討， 直到1994 年研究才有了突破性進(jìn)展， 發(fā)現(xiàn)HHT 是endoglin(ENG)基因突變所致。ENG 基因被定位于9q34.1。 由ENG 基因突變所引起的HHT 稱為HHT1。 以后研究又發(fā)現(xiàn)，引起HHT的另一原因是activin receptor- like kinase 1(ALK- 1)基因突變。 ALK- 1 基因被定位12q11- q14。 由ALK- 1 基因突變所引起的HHT 稱為HHT2。 因此，HHT 具有遺傳異質(zhì)性。ENG 基因全長約40 kb， 由14 個(gè)外顯子構(gòu)成，其編碼endoglin(ENG)蛋白(CD105)。ENG 蛋白是分子量為180 kD 的同源二聚體膜糖蛋白， 亞基有653 個(gè)氨基酸殘基組成， 主要表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞上。 目前研究認(rèn)為，ENG 蛋白是轉(zhuǎn)化生長因&transforming growth factor- β，TGF- β)受體復(fù)合物的功能性組成成分。 在人類組織細(xì)胞中目前僅發(fā)現(xiàn)有TGF- β1、2、3 三種。ENG 結(jié)合TGF- β1 和TGF- β3，但不結(jié)合TGF- β2。TGF- β 是一組具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化功能的超家族, 其化學(xué)本質(zhì)是結(jié)構(gòu)類似而功能不同的肽類物質(zhì)。TGF- β 家族在胚胎發(fā)育、造血、血管生成、細(xì)胞間質(zhì)形成、免疫調(diào)節(jié)等過程中起著重要調(diào)節(jié)作用。

　　ALK- 1 基因全長約14 kb， 由10 個(gè)外顯子構(gòu)成，其編碼ALK- 1 蛋白。ALK- 1 蛋白是由503 個(gè)氨基酸殘基組成,其是1 型絲氨酸- 蘇氨酸激酶受體,其主要表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上。1 型絲氨酸- 蘇氨酸激酶受體已鑒定七種， 分別稱為ALK- 1、2、3、4、5、5、7。體外研究顯示，ALK- 1 結(jié)合TGF- β1 和activin-A， 并且可顯示應(yīng)答TGF- β1 或TGF- β3 的信號(hào)作用。ALK- 1 傳遞信號(hào)， 需要通過Smad 1 和Smad 5 的磷酸化。Smad 是一個(gè)家族，它們的主要作用是在細(xì)胞內(nèi)傳遞TGF- β 家族信號(hào)。

　　目前發(fā)現(xiàn)與HHT 有關(guān)的不同的突變共有129個(gè)， 其中有79 個(gè)與ENG 基因突變有關(guān)，50 個(gè)與ALK- 1 基因突變有關(guān)。ENG 基因或ALK- 1 基因的突變有錯(cuò)義突變、無義突變、剪接點(diǎn)突變以及堿基缺失。目前研究認(rèn)為HHT 產(chǎn)生的機(jī)制是單倍不足或顯性失活。ENG 基因或ALK- 1 基因的突變，導(dǎo)致相應(yīng)表達(dá)的ENG 蛋白或ALK- 1 蛋白結(jié)構(gòu)的改變， 從而影響生物信號(hào)傳導(dǎo)途徑的異常， 引起血管的發(fā)育不良，形成HHT。具體引起生物信號(hào)傳導(dǎo)的異常途徑，近年研究有一定進(jìn)展，但詳細(xì)情況尚不清楚，有待深入研究?，F(xiàn)今的研究成果認(rèn)為，TGF- β 通過調(diào)節(jié)ALK- 1 與ALK- 5 兩個(gè)信號(hào)途徑之間的平衡， 來調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的功能。ALK- 5 信號(hào)途徑的影響是通過Smad 2/3的信號(hào)傳遞，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和血管的成熟， 而ALK- 1 信號(hào)途徑的影響是通過Smad 1/5 的信號(hào)傳遞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的增生和內(nèi)皮細(xì)胞的移行。在調(diào)節(jié)ALK- 1 與ALK- 5 兩個(gè)信號(hào)途徑之間的平衡過程中，ENG 蛋白起著一個(gè)關(guān)鍵的作用。由此，可以解釋為什么當(dāng)ENG 或ALK- 1 基因突變時(shí)，可以導(dǎo)致一個(gè)類似的病理學(xué)現(xiàn)象。

　　據(jù)目前的研究資料，尚未發(fā)現(xiàn)突變熱點(diǎn)，尚未發(fā)現(xiàn)突變的基因型與臨床表型的關(guān)系。

　　對HHT 患者的治療和處理的關(guān)鍵是建立早期的診斷，以便對HHT 患者進(jìn)行跟蹤和觀測。HHT 患者的分子遺傳學(xué)檢測作為臨床診斷的依據(jù)是很有用的。