(一)臨床表現(xiàn) (10%MM診斷時(shí)無癥狀或輕微癥狀)

　　1. 骨痛(60%)和骨骼功能障礙(1/3誤診到骨科及風(fēng)濕科，因此要特別重視);2.貧血(1/3的病人到血液科);3.腎功能不全(60%)(1/3誤診到腎內(nèi)科，因此要特別重視);4.乏力(30%);5.體重減輕(25%);6.高粘滯血癥(10%);7.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(感覺異常5%);8.高鈣血癥 (15%);9. 淀粉樣變性(35%);10.感染(易見);11.出血。(二)輔助檢查1.骨髓漿細(xì)胞增多(95%);2.單克隆蛋白(M蛋白，本質(zhì)是一種異常的單克隆免疫球蛋白或異常單克隆免疫球蛋白的片段)(90%);3.溶骨性損害及骨質(zhì)疏松(70%);4.貧血(70%);5.腎功能不全，血清肌酐>2.0mg/dl(20%)(正常全血肌酐1~2mg/dl=88.4~176.8μmol/L);6.高血鈣>11mg /dl(10%)(正常血鈣9~11mg/dl=2.25~2.75mmol/L)。(三) MM的診斷(中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液分會(huì)多發(fā)性骨髓瘤工作組診斷指南)

　　1. MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓涂片檢查示漿細(xì)胞>30%，常伴有漿細(xì)胞瘤樣的形態(tài)改變或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤;②M蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中單克隆κ或 λ輕鏈>1000mg/24h，并排除淀粉樣變。

　　(2) 次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示漿細(xì)胞10%～30%;②單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)的存在，但低于上述標(biāo)準(zhǔn);③X線檢查有溶骨性損害和/或廣泛性骨質(zhì)疏松;④正常免疫球蛋白含量降低：IgG<6.0g/L，IgA<1.0g/L，IgM<0.5g/L。

　　(3)凡滿足下列任一條件者可診斷為MM： MM主要診斷標(biāo)準(zhǔn)第1項(xiàng)+第2項(xiàng);或MM主要診斷標(biāo)準(zhǔn)第1項(xiàng)+次要標(biāo)準(zhǔn)② ③ ④中之一;或MM主要診斷標(biāo)準(zhǔn)第2項(xiàng)+次要標(biāo)準(zhǔn)① ③ ④中之一;或次要標(biāo)準(zhǔn)① ②+次要標(biāo)準(zhǔn)③ ④中之一。

　　2. 最低診斷標(biāo)準(zhǔn) (同時(shí)符合下列二項(xiàng))

　?、俟撬鑶慰寺{細(xì)胞≥10%(或雖<10%但證實(shí)為單克隆性)和/或活檢為漿細(xì)胞瘤且血清+尿出現(xiàn)單克隆M蛋白(低于主要診斷標(biāo)準(zhǔn));如未檢測(cè)出M蛋白，則需骨髓單克隆漿細(xì)胞≥30%和/或活檢為漿細(xì)胞瘤②骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害(至少一項(xiàng))

　　3. 有癥狀或無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　(1)有癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn);②出現(xiàn)任何ROTI [Myeloma-Related Organ or Tissue Impairment/多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)器官或組織損害(靶器官損害)]。

　　(2)無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn);②沒有任何ROTI癥狀與體征。

　　4. MM的分型：IgG型;IgA型;IgD型;IgM型;IgE型;輕鏈型;不分泌型;雙克隆型。

　　5. MM的分期 Durie-Salmon分期體系及國際分期體系(ISS)

　　分期體系 Durie-Salmon分期 ISS 分期

　　I期 (符合下列各項(xiàng))

　　血紅蛋白>100g/L β2 微球蛋白<3.5mg/L

　　血鈣正常或≤12 mg/dl(3mmol/L)

　　骨骼結(jié)構(gòu)正?；騼H有一處溶骨性病變 白蛋白≥3.5g/dL

　　M蛋白合成率低

　　?IgG<50g/L

　　?IgA<30g/L

　　?尿本周蛋白<4g/24小時(shí)

　　II期 介于I期和III期之間 介于I期和III期之間

　　III期 (符合下列至少任何一項(xiàng))

　　血紅蛋白<85g/L β2微球蛋白≥5.5mg/L

　　血鈣>12 mg/dl(3mmol/L)

　　溶骨性病變多于3處

　　M蛋白合成率高

　　?IgG>70g/L

　　?IgA>50g/L

　　?尿本周蛋白>12g/24h

　　亞型 A：腎功能正常(血肌酐<2.0mg/dl/176.8μmol/L)

　　B：腎功能損害(血肌酐≥2.0mg/dl/176.8μmol/L)

　　6.MM的鑒別診斷

　　(1)反應(yīng)性漿細(xì)胞增多(RP);(2)骨轉(zhuǎn)移腫瘤及骨結(jié)核的溶骨性病變;(3)其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾病：

　?、賅M(Waldenstr?m’s macroglobulinemia/華氏巨球蛋白血癥，WHO稱為淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤/Lymphoplasmacytic lymphoma LPL);

　?、贛GUS(Monoclonal gammopathy of undetermined significance/意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥);

　?、鄣矸蹣幼冃?

　　④孤立性漿細(xì)胞瘤(骨或髓外);

　?、莘腔羝娼鹆馨土?B細(xì)胞性);

　　⑥Castleman病;

　?、逤LL(慢性淋巴細(xì)胞白血病);

　　⑧POEMS 綜合征[又稱Crow-Fukase綜合征，主要表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病變(Polyneuropathy)，臟器腫大(Organomegaly)，內(nèi)分泌病變(Endocrinopathy)，M蛋白(M-protein)和皮膚改變(Skin change)];

　?、崮承┓磻?yīng)性漿細(xì)胞增多;

　　10重鏈病;

　　11漿細(xì)胞白血病。

　　(四)MM治療原則

　　1. 無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者給予觀察，每3月復(fù)查1次。2.有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應(yīng)早治療。3.年輕骨髓瘤患者(≦65歲)首選自體干細(xì)胞移植者，誘導(dǎo)治療避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。4.老年骨髓瘤患者(>65歲) 不建議干細(xì)胞移植。

　　a. 年齡≦65歲適合自體造血干細(xì)胞移植(Auto-HSCT)誘導(dǎo)治療方案

　　1. VAD±T(長春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺);2. TD(沙利度胺+地塞米松);3. BD(硼替佐米+地塞米松);4. BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松);5. DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松);6. BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松);

　　b. 年齡>65歲或不適合自體造血干細(xì)胞移植(Auto-HSCT)(血Cr≥176.8mmol/L)誘導(dǎo)治療方案

　　1. VAD(阿霉素+地塞米松±長春新堿);2. TD(沙利度胺+地塞米松);3. BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松);4. DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松);

　　c. 年齡>65歲或不適合自體造血干細(xì)胞移植(血Cr≤176.8mmol/L)誘導(dǎo)治療方案

　　1. 同上a及b的化療方案;2. MP(馬法蘭+強(qiáng)的松);3. M2(環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強(qiáng)的松);4. MPB(馬法蘭+強(qiáng)的松+硼替佐米);5. MDT(馬法蘭+地塞米松+沙利度胺);

　　d. 誘導(dǎo)治療監(jiān)測(cè)和管理

　　1. 誘導(dǎo)治療期間每月(療程)復(fù)查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細(xì)胞計(jì)數(shù)、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(若臨床需要，可復(fù)查骨髓活檢);推薦檢測(cè)血清游離輕鏈(如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重，則半年以上可復(fù)查X線骨骼照片、MRI、PET/CT)。2. 一般化療方案在3~4個(gè)療程(含新藥方案可提前)時(shí)需對(duì)疾病進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，療效達(dá)MR以上時(shí)(達(dá)不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NC，需更換治療方案)可用原方案繼續(xù)治療，各指標(biāo)穩(wěn)定在3個(gè)月以上疾病轉(zhuǎn)入平臺(tái)期

　　(五)MM療效標(biāo)準(zhǔn)(中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液分會(huì)多發(fā)性骨髓瘤工作組)

　　1. 嚴(yán)格意義的完全緩解(sCR)[在CR的基礎(chǔ)上，血清游離輕鏈比值正常和骨髓(免疫組化或免疫熒光法)未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細(xì)胞];2. 完全緩解(CR)[血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性;軟組織漿細(xì)胞瘤消失;骨病變?cè)诜秶驍?shù)量上沒有增加;骨髓漿細(xì)胞<5%(如對(duì)不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少間隔6周或以上骨髓檢查，其漿細(xì)胞均<5%)];

　　3. 接近完全緩解(nCR)[除免疫固定電泳陽性以外，其它各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)]

　　4. 非常好的部分緩解(VGPR)[血M蛋白下降≥90%和尿輕鏈<100mg/24h但又未達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)];

　　5. 部分緩解(PR)[血清M蛋白下降≥50%(對(duì)不分泌型骨髓瘤，要求骨髓漿細(xì)胞下降≥50%);24h尿輕鏈下降≥90%或小于200mg/24h;軟組織漿細(xì)胞瘤縮小≥50%;溶骨病變?cè)诜秶驍?shù)量上沒有增加];

　　6. 微小緩解(MR)[血清M蛋白水平下降25%-49%(不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細(xì)胞下降25%-49%);24h尿輕鏈下降50%-89%但>200mg/24h;軟組織漿細(xì)胞瘤縮小25%-49%;溶骨病變?cè)诜秶驍?shù)量上沒有增加];

　　7. 無變化(NC)：介于微小緩解和疾病進(jìn)展之間;

　　8. 平臺(tái)期：無進(jìn)行性骨髓瘤相關(guān)性器官或組織功能損害(ROTI)的證據(jù)以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化<25%并持續(xù)3個(gè)月以上;

　　9. 疾病進(jìn)展(PD)在治療過程中或在平臺(tái)期重新出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)情況：

　　(1) 血清M蛋白水平上升>基線水平的25%和/或絕對(duì)值增加>5g/L;(2)24h尿輕鏈分泌增加>基線水平的25%和/或絕對(duì)值增加 200mg;(3)骨髓漿細(xì)胞比例增加>基線水平的25%，絕對(duì)值增加10%;(4)原有的溶骨損害或軟組織漿細(xì)胞瘤體積較前增大;(5)出現(xiàn)新的溶骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤;(6)出現(xiàn)其他原因不能解釋的高鈣血癥(校正后的血清鈣>2.88mmol/L或11.5mg/dl)。

　　10. 完全緩解(CR)后復(fù)發(fā) 在曾經(jīng)完全緩解的患者中出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)情況：

　　(1)血清免疫固定電泳或蛋白電泳重新發(fā)現(xiàn)M蛋白;(2)骨髓漿細(xì)胞比例≥5%;(3)出現(xiàn)新的溶骨性病變;(4)軟組織漿細(xì)胞瘤;(5)不能用其他原因解釋的高鈣血癥(校正后的血清鈣>2.88mmol/L或11.5mg/dl)。

　　(六) MM維持治療

　　1. 維持治療時(shí)機(jī)：(1)不進(jìn)行干細(xì)胞移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進(jìn)行維持治療;(2)自體造血干細(xì)胞移植后達(dá)到VGPR及以上療效后進(jìn)行維持治療。

　　2. 維持治療藥物：

　?、偕忱劝?反應(yīng)停)50~200mg/d, qN;

　　②潑尼松50mg/d, qod;

　?、鄹蓴_素3MU, qod。

　　3. 維持治療階段的監(jiān)測(cè)和管理 維持階段如無ROTI的證據(jù)(1)第一年每3個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo);(2)第二年以上每6個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo)。

　　(七) 造血干細(xì)胞移植

　　1. 自體造血干細(xì)胞移植(1)自體造血干細(xì)胞移植常在有效化療后3-4療程后進(jìn)行;有可能進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物; (2)第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進(jìn)行第二次自體干細(xì)胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月內(nèi)進(jìn)行;(3)第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進(jìn)行觀察或維持治療，也可以試驗(yàn)進(jìn)行二次自體干細(xì)胞移植，但病人不一定獲益。2. 異體造血干細(xì)胞移植(1)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者可以進(jìn)行自體干細(xì)胞移植-降低預(yù)處理劑量(非清髓性)的異體干細(xì)胞移植：降低預(yù)處理劑量方案的異基因干細(xì)胞移植一般在自體干細(xì)胞移植術(shù)后半年內(nèi)進(jìn)行;(2)傳統(tǒng)的異體造血干細(xì)胞移植可在年輕患者中進(jìn)行。

　　(八)MM的其他治療

　　1. 原發(fā)耐藥MM的治療(1)換用未用過的新的方案進(jìn)行繼續(xù)治療;(2)換用新的方案治療后如能獲得PR及以上療效者，可考慮行自體干細(xì)胞移植;(3)符合臨床試驗(yàn)者，進(jìn)入臨床試驗(yàn)。2. MM復(fù)發(fā)的治療(1)化療后復(fù)發(fā)①緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過的新方案;②緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案;無效者，換用以前未用過的新方案;

　?、圻M(jìn)行造血干細(xì)胞移植(自體移植或異體移植);

　　(2)移植后復(fù)發(fā)

　　①異基因移植后術(shù)復(fù)發(fā)：供體淋巴細(xì)胞輸注(DLI)，使用以前未使用的及含新藥的方案;

　　②自體干細(xì)胞移植術(shù)后復(fù)發(fā)：使用以前未使用的及含新藥的方案，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植。

　　3. 骨病的治療(1)雙膦酸鹽：包括氯膦酸二鈉，帕米膦酸二鈉，唑來膦酸，伊班膦酸等。靜脈制劑使用時(shí)嚴(yán)格掌握輸注時(shí)間，使用前后注意監(jiān)測(cè)腎功能，使用時(shí)間目前沒有定論，一般不少于2年 。(2)手術(shù)治療：在有長骨病理性骨折或脊柱骨折壓迫脊髓可行手術(shù)治療，有癥狀的脊柱壓縮性骨折可行脊柱后凸成形術(shù);(3)放療：劇烈的疼痛，止痛效果不佳時(shí)，可以局部低劑量放療，在干細(xì)胞采集前，避免全身放療。

　　4. 其他并發(fā)癥處理

　　(1)高鈣血癥①水化、利尿;②使用雙膦酸鹽;③糖皮質(zhì)激素和/或降鈣素。

　　(2)貧血①可考慮促紅細(xì)胞生成素治療;②輸血。

　　(3)高粘滯血癥①血漿置換;②M蛋白去除。

　　(4)腎功能不全①水化利尿(減少尿酸形成和促進(jìn)尿酸排泄);②有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析;③慎用非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥;④避免靜脈腎盂造影。

　　(5)感染 積極治療各種感染，按免疫低下原則進(jìn)行處理。