通過移植全部或部分肝臟挽救終末期肝病患者是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)創(chuàng)造的一個奇跡，隨著各種新型免疫抑制藥物的出現(xiàn)，臨床上嚴(yán)重急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率大幅度降低，患者生存率明顯提高，但與急性排斥反應(yīng)相關(guān)的并發(fā)癥及移植物失功仍是影響移植患者長期存活的重要障礙。

　　1、急性排斥反應(yīng)概述

　　肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)分為超急性(體液性)排斥;急性(細(xì)胞性)排斥反應(yīng);不明確的慢性(不明確的膽管消失)排斥反應(yīng)和慢性(膽管缺乏性)排斥反應(yīng)，其中超急性排斥反應(yīng)在肝移植中極為罕見，慢性排斥反應(yīng)不可避免的要發(fā)生，且隨移植肝存活時間延長而增多，急性排斥反應(yīng)術(shù)后早期較常見，不同文獻(xiàn)報道的發(fā)生率不同，約24-60%。肝臟原發(fā)病可影響肝移植排斥反應(yīng)的發(fā)生，丙型肝炎、膽汁性肝硬化和自身免疫性疾病等發(fā)生率較高，而急性肝功能衰竭、酒精性肝硬化和乙型肝炎較低。

　　急性排斥反應(yīng)最早見于術(shù)后2天，較晚的可在術(shù)后數(shù)月出現(xiàn)，平均為術(shù)后7天至3周左右，典型臨床表現(xiàn)為不明原因的發(fā)熱、食欲減退、精神欠佳、肝區(qū)脹痛，黃疸加深，膽汁分泌減少、顏色變淡，質(zhì)地變稀，近來嚴(yán)重排斥反應(yīng)已不多見，多數(shù)患者只表現(xiàn)為膽紅素和肝酶水平升高，診斷主要依靠肝組織活檢。

　　2、急性排斥反應(yīng)的診斷和鑒別

　　急性排斥反應(yīng)的典型組織學(xué)表現(xiàn)為三聯(lián)征(triad)：①混合炎性細(xì)胞浸潤匯管區(qū)，包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞;②小膽管上皮細(xì)胞炎癥和損傷，表現(xiàn)為胞漿空泡樣變和嗜伊紅染色、核固縮甚至壞死和消失;③血管內(nèi)皮炎，主要累及終末肝靜脈和小葉間靜脈，淋巴細(xì)胞附著于內(nèi)皮表面或內(nèi)皮下浸潤，有時也累及肝動脈及其分支，病理診斷急性排斥反應(yīng)至少需要符合以上3項中的兩項。

　　1997年，國際移植學(xué)會在加拿大的Banff舉行的會議上制定了肝移植急性排斥反應(yīng)病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，即Banff方案，其中排斥活動指數(shù)(RAI)是根據(jù)匯管區(qū)、膽管和靜脈內(nèi)皮炎癥損傷的輕、中和重度來評分，總分為9分，美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院Starzl器官移植研究所將RAI 0-2分定為無排斥，3分為交界性改變，4-5分為輕度排斥，6-7分為中度排斥，8-9分為重度排斥，國內(nèi)也多采用此方案(表1)。

　　根據(jù)病理診斷的排斥反應(yīng)假陽性率較高(文獻(xiàn)報道在40%左右)，另外移植肝臟出現(xiàn)典型排斥反應(yīng)的病理表現(xiàn)一般在移植術(shù)后12天，診斷相對滯后，應(yīng)尋找更早期、特異和敏感的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞計數(shù)及CD4+/CD8+比值可作為診斷急性排斥反應(yīng)的細(xì)胞免疫指標(biāo);活化T細(xì)胞中存在含有穿孔素的顆粒，穿孔素基因mRNA的表達(dá)提示T細(xì)胞活化，其表達(dá)先于移植肝組織的病理損害，也可用于診斷急性排斥反應(yīng);有人將肝細(xì)胞ICAM-1上調(diào)和膽汁中sICAM-1的增加作為診斷排斥反應(yīng)早期的指標(biāo)，細(xì)胞粘附分子可通過抗原呈遞、介導(dǎo)白細(xì)胞在內(nèi)皮粘附及外滲、以及介導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞和靶細(xì)胞識別參與排斥反應(yīng)發(fā)生，也有人認(rèn)為細(xì)胞粘附分子水平升高與排斥不相關(guān);術(shù)后連續(xù)檢測外周血中TNF-α濃度變化也可用于預(yù)測排斥反應(yīng);此外，還有通過基因芯片技術(shù)來診斷急性排斥反應(yīng)的一些報道。

　　移植術(shù)后早期肝功能異常除急性排斥反應(yīng)外，還包括原發(fā)病復(fù)發(fā)、保存再灌注損傷、藥物中毒、感染、血管和膽道并發(fā)癥等。保存再灌注損傷的組織學(xué)特點為肝細(xì)胞程度不等的氣球樣變、脂肪變、壞死和膽汁淤積，無匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤、膽管炎及靜脈內(nèi)皮炎的三聯(lián)表現(xiàn);免疫抑制藥物中毒的組織學(xué)表現(xiàn)與保存再灌注損傷相似，常伴有較高的血藥濃度和藥物其他毒副作用;CMV感染可引起血管內(nèi)皮炎癥，使膽管上皮MHC II類抗原和粘附分子表達(dá)增強，參與排斥反應(yīng)發(fā)生。

　　3、急性排斥反應(yīng)的發(fā)生機制和防治

　　由于供受者之間組織相容性抗原不同，器官植入后異種抗原刺激活化受者循環(huán)中的T細(xì)胞，活化的CD8+ T細(xì)胞直接攻擊移植物，CD4+ T細(xì)胞通過釋放多種細(xì)胞因子(IL-2、6、INF-γ等)直接或間接(輔助CD8+，NK和B細(xì)胞)損傷靶細(xì)胞，在以上過程中，IL-2與IL-2R結(jié)合并刺激T細(xì)胞克隆增殖是急性排斥反應(yīng)的關(guān)鍵步驟和中心環(huán)節(jié)，細(xì)胞粘附分子和共刺激因子(第二信號)也參與了T細(xì)胞的活化。

　　由此可見，任何阻斷T細(xì)胞活化，抑制IL-2產(chǎn)生及其與IL-2R結(jié)合的措施均可干預(yù)急性排斥反應(yīng)，目前常用的免疫抑制藥物就是通過干擾T細(xì)胞活化的不同環(huán)節(jié)來協(xié)同發(fā)揮免疫抑制作用。早期常用的皮質(zhì)類固醇作為預(yù)防排斥的主導(dǎo)藥物，通過抑制多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生和淋巴細(xì)胞活性發(fā)揮作用，一般采用降階梯治療劑量，半年左右停藥，現(xiàn)在有的移植中心已不用激素;鈣調(diào)素抑制劑以環(huán)孢素或普樂可復(fù)為代表，通過與相應(yīng)的免疫親和素結(jié)合形成復(fù)合物后再與鈣調(diào)素結(jié)合，抑制后者的磷酸酶活性，經(jīng)過一系列反應(yīng)抑制IL-2基因轉(zhuǎn)錄，自普樂可復(fù)出現(xiàn)以來，急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度顯著下降;抗IL-2R (CD25)單克隆抗體阻斷IL-2與活化T細(xì)胞的IL-2R結(jié)合，抑制T細(xì)胞生長繁殖，已用于急性排斥的預(yù)防;霉酚酸酯選擇性抑制次黃嘌呤磷酸脫氫酶，阻斷鳥苷酸的經(jīng)典合成，抑制淋巴細(xì)胞增殖;抗細(xì)胞粘附分子的單克隆抗體在動物實驗中證實可延長存活時間且無急性排斥反應(yīng)的組織改變，但未能用于臨床。

　　對于亞臨床型和輕度急性排斥反應(yīng)可不予激素沖擊，密切觀察并適當(dāng)提高普樂可復(fù)用量后多數(shù)可緩解，但要注意治療過程中監(jiān)測血藥濃度并行肝活檢，一旦病理證實排斥反應(yīng)已緩解或消失應(yīng)及時減藥以避免中毒;對于中重度急性排斥反應(yīng)一般首選靜脈注射甲基強的松龍沖擊治療，治療期間需合用抗細(xì)菌、抗真菌和病毒藥物，對于原先使用環(huán)孢素的患者可換用普樂可復(fù);激素沖擊治療無效的嚴(yán)重排斥反應(yīng)可使用抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)或OKT3，不可逆的排斥反應(yīng)應(yīng)考慮再次肝移植。

　　總之，急性排斥反應(yīng)仍是肝移植不能忽視的問題，由于現(xiàn)有的免疫抑制藥物都存在不同程度的毒副作用，免疫抑制過度或不足對患者都是十分不利的，因此，采用合理的免疫抑制方案，針對不同患者制定個體化的免疫抑制方案，有效預(yù)防并降低急性排斥反應(yīng)的發(fā)生是我們今后研究的重點，這對提高肝移植患者的長期生存是至關(guān)重要的。