系統(tǒng)性血管炎是以血管壁炎癥和纖維素樣壞死為病理特征，具有多種臨床表現(xiàn)的一組疾病。本病可分為原發(fā)和繼發(fā)，繼發(fā)因素包括結(jié)締組織病、感染和惡性腫瘤等?？衫^發(fā)血管炎的結(jié)締組織病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、干燥綜合征(Sjogren's syndrome, SS)、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)和結(jié)節(jié)病(sarcoidosis)等。近幾年，有關(guān)結(jié)締組織病并發(fā)血管炎的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療等方面已有不少的進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

　　一、發(fā)病機(jī)制

　　結(jié)締組織病并發(fā)血管炎的發(fā)病機(jī)制主要包括細(xì)胞介導(dǎo)、免疫復(fù)合物介導(dǎo)及自身抗體介導(dǎo)性炎癥三大類，三者相輔相成，以后兩者為主。內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)自身抗體或免疫復(fù)合物黏附而活化是常見(jiàn)的發(fā)病途徑。

　　1.自身抗體

　　研究表明，自身抗體包括抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子抗體和抗內(nèi)皮細(xì)胞表面誘導(dǎo)性自身抗原抗體在結(jié)締組織病誘發(fā)血管炎中發(fā)揮了重要作用。有報(bào)道顯示，46%-80%的SLE患者中存在抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體，該抗體還可存在于合并血管炎的RA患者血清中，并與RA的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)相關(guān)。能與抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體結(jié)合并產(chǎn)生特異性反應(yīng)的血管內(nèi)皮抗原包括結(jié)構(gòu)性肝素樣分子(constitutive heparin-like molecules)(25 ~ 200 kDa)和核抗原等，其中熱休克蛋白60、自身抗原SSA和SSB最具代表性。內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥和凝血中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。很多其他因素(包括可變區(qū)結(jié)合有表達(dá)抗原的抗體，或恒定區(qū)通過(guò)FC受體結(jié)合有抗原的抗體，內(nèi)皮細(xì)胞膜上Tool樣受體的配體等)可導(dǎo)致核因子-κB依賴的內(nèi)皮細(xì)胞活化，并誘導(dǎo)黏附分子如細(xì)胞間黏附分子-1、內(nèi)皮白細(xì)胞黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1及主要組織相容性分子II的表達(dá)增高，當(dāng)有自然殺傷細(xì)胞存在時(shí)，可觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡或誘發(fā)抗體依賴性細(xì)胞毒作用及補(bǔ)體活化效應(yīng)。一項(xiàng)對(duì)394例患結(jié)締組織病患者的研究發(fā)現(xiàn)，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)除多見(jiàn)于ANCA相關(guān)性血管炎外，還可見(jiàn)于13.9%的SLE患者、14.7%的RA患者、13.1%的原發(fā)性SS患者及9.5%的SSc患者;與ANCA陰性的患者相比，ANCA陽(yáng)性者出現(xiàn)血管炎的概率明顯增高，且預(yù)后較差。ANCA可直接使中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞生成的酶類失活，加速白細(xì)胞向血管外滲出，導(dǎo)致微血管出血。

　　2.免疫復(fù)合物: 疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中所形成的免疫復(fù)合物可黏附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞活化，這是RA和SLE并發(fā)血管炎的重要原因。免疫復(fù)合物僅與受體結(jié)合就可激活內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血漿外滲，血管周?chē)准?xì)胞增多，內(nèi)皮細(xì)胞旁分泌介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，最終激活凝血系統(tǒng)，轉(zhuǎn)化為凝血前狀態(tài)。另外，其他因素如切應(yīng)力、血管假性血友病因子聚集，內(nèi)皮素-1(ET-1)、血栓調(diào)節(jié)素和凝血酶受體調(diào)節(jié)、黏附分子和血小板激活等也參與了內(nèi)皮細(xì)胞的活化，但其具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。自身抗體和免疫復(fù)合物與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，促使ET-1釋放增加。ET-1可活化內(nèi)皮素A亞型受體，而導(dǎo)致單核細(xì)胞活化，并促使間質(zhì)重構(gòu)。RA、SLE、過(guò)敏性紫癜急性期和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎早期患者的血漿ET-1明顯增高。ET-1也參與了肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制，其濃度的增高可使SLE患者伴發(fā)的肺動(dòng)脈高壓癥狀加重，應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦使肺動(dòng)脈高壓患者的癥狀好轉(zhuǎn)。因此，有學(xué)者認(rèn)為，ET-1水平增高可能是血管損傷的重要標(biāo)志。目前很多研究發(fā)現(xiàn)，ET-1在腎臟微血管損傷、蛋白尿形成及腎缺血壞死等方面起了重要作用。除已發(fā)現(xiàn)的RA和SLE患者ET-1水平升高外，肺部受累的白塞病患者的肺泡灌洗液中ET-1水平較對(duì)照組顯著升高，提示ET-1也參與了白塞病肺血管炎癥反應(yīng)。

　　二、臨床表現(xiàn)

　　RA、SLE、SSc和SS等結(jié)締組織病繼發(fā)血管炎的臨床表現(xiàn)有所不同，并各有其特點(diǎn)。

　　1.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：血管炎是RA的嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床上的發(fā)生率僅1%-5%，而尸檢的發(fā)生率高達(dá)25%，多見(jiàn)于類風(fēng)濕因子陽(yáng)性、病程超過(guò)10年的RA患者。任何大小的血管均可受累，但以小動(dòng)脈受累多見(jiàn)。臨床上，10%-15%的類風(fēng)濕血管炎患者有心臟受累，并可以心臟受累為首發(fā)表現(xiàn)，多侵犯冠狀小動(dòng)脈，病變特征為血管壁和血管周?chē)难准?xì)胞浸潤(rùn)、血管壁免疫球蛋白沉著，可有血栓形成，但無(wú)粥樣硬化斑塊，嚴(yán)重者可致心肌梗死。其他一些心血管致命并發(fā)癥包括主動(dòng)脈炎、主動(dòng)脈瘤和急性主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、內(nèi)臟動(dòng)脈瘤破裂伴腹腔積血等。血管炎性周?chē)窠?jīng)病變也較常見(jiàn)，其類型包括多發(fā)性單神經(jīng)病、混合型感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病和遠(yuǎn)端型感覺(jué)性周?chē)窠?jīng)病，可累及尺神經(jīng)、橈神經(jīng)、腓神經(jīng)和脛神經(jīng)等，表現(xiàn)為按受損神經(jīng)感覺(jué)分布區(qū)或肢端的手(襪)套狀麻木、針刺樣痛和蟻行感等。有超過(guò)半數(shù)的類風(fēng)濕血管炎患者的皮膚出現(xiàn)缺血性潰瘍，多發(fā)于下肢遠(yuǎn)端，踝部皮膚的深潰瘍是類風(fēng)濕血管炎的標(biāo)志。其他較常見(jiàn)的皮膚血管炎表現(xiàn)有紫癜性丘疹、瘀點(diǎn)和指/趾壞疽;較少見(jiàn)的有壞疽性膿皮病和持久隆起性紅斑等。潰瘍性周邊角膜炎也是RA的血管炎表現(xiàn)，可迅速導(dǎo)致角膜角質(zhì)層分離、眼球穿孔和失明。胃腸道性血管炎發(fā)生率約10%，可引起小腸和結(jié)腸缺血，導(dǎo)致致命的腸梗死或穿孔，預(yù)后差。咯血是肺小血管炎最常見(jiàn)的癥狀，可提示彌漫性肺泡出血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸衰竭。

　　2.系統(tǒng)性紅斑狼瘡：狼瘡性血管炎多見(jiàn)于抗SSA抗體、抗DNA抗體、抗Sm、抗RNP抗體、抗HLA抗體、抗DR3抗體陽(yáng)性及類風(fēng)濕因子陽(yáng)性、伴單克隆IgM蛋白所致的冷球蛋白血癥和低補(bǔ)體血癥的患者。狼瘡性血管炎除表現(xiàn)為腎損害外，還可出現(xiàn)冠脈血管炎、下肢周?chē)窠?jīng)炎、網(wǎng)狀青斑和皮膚紫癜等表現(xiàn)。SLE合并冠脈病變既可僅表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈血管炎，也可與動(dòng)脈粥樣硬化合并存在。合并冠脈病變的SLE患者的特點(diǎn)是年齡較小，多為絕經(jīng)期前女性，首次發(fā)生心梗的平均年齡為49歲。SLE患者的肢體血管炎以網(wǎng)狀青斑最多見(jiàn)，其次為手、足點(diǎn)狀紅斑、甲周紅斑和皮膚紫癜，另有雷諾現(xiàn)象、皮膚潰瘍、四肢末端壞疽等表現(xiàn)。

　　3.干燥綜合征：SS患者常合并血管炎，血管炎的表現(xiàn)多種多樣，最常見(jiàn)的皮膚血管炎表現(xiàn)是雙下肢可觸及性或不可觸及性紫癜，其次是蕁麻疹樣皮疹，部分患者下肢出現(xiàn)紅斑結(jié)節(jié)，包括持久性斑塊樣損害(多形紅斑樣皮損)和表淺斑片，有的表現(xiàn)為堅(jiān)實(shí)斑塊樣皮損，中心褪色，形成環(huán)狀損害。SS患者出現(xiàn)紫癜或血管炎，則發(fā)展為非何杰金淋巴瘤的危險(xiǎn)性增高。雖然SS患者可出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎和肺動(dòng)脈高壓，但肺部血管炎不常見(jiàn)。顱內(nèi)血管炎則主要累及小血管，以中小靜脈為主，也可累及小動(dòng)脈，皮層下白質(zhì)和腦室周?chē)难茏钜资芾?，灰質(zhì)病變通常在白質(zhì)病變基礎(chǔ)上出現(xiàn)，臨床上可表現(xiàn)為認(rèn)知異常、梗塞及神經(jīng)精神癥狀。SS性血管炎很少累及腎臟，一旦腎臟受累，常表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎。消化道血管受累者可表現(xiàn)為腸系膜血管炎和膽汁性肝硬化。

　　4.系統(tǒng)性硬化癥：SSc出現(xiàn)血管炎非常少見(jiàn)。一旦出現(xiàn)，則表現(xiàn)為小血管病變，常與ANCA相關(guān)性血管炎有關(guān)。

　　5.結(jié)節(jié)?。航Y(jié)節(jié)病伴發(fā)血管炎相當(dāng)少見(jiàn)。如累及皮膚，可出現(xiàn)白細(xì)胞破碎性肉芽腫，這常與壞死性肉芽腫相關(guān)，罕有主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈受累，這種大血管性血管炎類似于大動(dòng)脈炎，可出現(xiàn)主動(dòng)脈狹窄、動(dòng)脈瘤和動(dòng)脈夾層炎，預(yù)后差。

　　三、治療

　　治療目的是控制病情，阻止復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存期。治療方案的選擇需依據(jù)病情而定。治療原發(fā)病與治療血管炎同等重要。

　　1.免疫抑制劑

　　糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺仍是治療血管炎的主要藥物。已有許多大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)表明，環(huán)磷酰胺仍是RA繼發(fā)血管炎誘導(dǎo)緩解期治療的最佳藥物，另外，甲氨喋呤也可控制RA的疾病活動(dòng)，并降低致命性急性心肌梗死的發(fā)病率。SLE血管炎除使用環(huán)磷酰胺外，還可應(yīng)用嗎替麥考芬酯或來(lái)氟米特等。對(duì)于有神經(jīng)系統(tǒng)血管炎表現(xiàn)的患者，硫唑嘌呤也是常用的免疫抑制劑。

　　2.血漿置換和免疫吸附

　　血漿置換聯(lián)合免疫抑制劑治療SS伴發(fā)的高球蛋白性紫癜已被廣泛認(rèn)可。研究顯示，血漿置換對(duì)血管炎相關(guān)性腎衰竭療效尚可，但在嚴(yán)重血管炎中的治療作用仍存爭(zhēng)議。最近國(guó)外有一項(xiàng)針對(duì)有嚴(yán)重腎臟損傷的ANCA相關(guān)血管炎患者的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試研究表明，血漿置換治療可使患者從中受益，但其適應(yīng)證及對(duì)繼發(fā)血管炎的療效仍需進(jìn)一步來(lái)證實(shí)。免疫吸附與血漿置換同樣可清除體內(nèi)的致病介質(zhì),如自身抗體、免疫復(fù)合物等，從而緩解病情，并且免疫吸附有高度的選擇性和特異性，有對(duì)凝血因子等血漿中正常成分影響輕微，及對(duì)體內(nèi)血藥濃度影響小的優(yōu)勢(shì)。已有研究顯示，單獨(dú)使用免疫吸附不能阻止RA繼發(fā)血管炎的進(jìn)展，甚至有經(jīng)葡萄球菌蛋白A免疫吸附治療RA患者發(fā)生白細(xì)胞破碎性血管炎的報(bào)道。不過(guò)，從理論上來(lái)說(shuō)，如聯(lián)合免疫抑制劑治療，繼發(fā)性血管炎應(yīng)有與ANCA相關(guān)性血管炎同樣的療效，并隨吸附柱工藝的改進(jìn)和治療時(shí)機(jī)的把握，該項(xiàng)治療會(huì)有更好的前景。

　　3.生物制劑

　　雖然TNF-α在RA繼發(fā)血管炎中的作用尚未清楚，但Bartolucci等應(yīng)用英夫利西單抗(5mg/kg)治療2例難治性RA繼發(fā)血管炎，獲得了完全緩解。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TNF-α抑制劑本身也可能導(dǎo)致血管炎的發(fā)生，還可能誘發(fā)狼瘡或狼瘡病情的加重，因此對(duì)狼瘡繼發(fā)性血管炎的應(yīng)用應(yīng)慎重。抗CD20單抗(美羅華)已應(yīng)用于系統(tǒng)性血管炎(尤其是難治性ANCA相關(guān)性血管炎)、RA和SLE等的治療，并取得較好的療效。近期有薈萃分析報(bào)道應(yīng)用抗CD20單抗(美羅華)治療HCV感染后繼發(fā)混合性冷球蛋白血癥性血管炎，絕大部分患者的血管炎癥狀得到緩解。因此，抗CD20單抗不僅對(duì)系統(tǒng)性血管炎、RA和SLE治療有效，而且對(duì)于繼發(fā)性血管炎也有效，故可以推斷其對(duì)結(jié)締組織病繼發(fā)性血管炎，尤其是RA和SLE繼發(fā)性血管炎也應(yīng)有良好的療效。

　　4.內(nèi)皮素-1 抑制劑

　　動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ET-1抑制劑波生坦可通過(guò)抑制COX2和 TXA2的活性，減輕血管炎癥反應(yīng)。研究表明，ET-1抑制劑對(duì)結(jié)締組織病繼發(fā)血管炎的治療可能有益，可作為糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的輔助用藥。ET-1抑制劑如波生坦已成功用于SLE繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的治療，并被證實(shí)可降低系統(tǒng)性硬化癥的新發(fā)指端潰瘍數(shù)目，對(duì)特殊血管炎表現(xiàn)如腎血管炎，腎缺血和雷諾現(xiàn)象也可能有益。