目前，有關(guān)自閉癥譜系障礙(ASDs)患者的大腦有何異常仍不清楚，但遺傳學(xué)與細(xì)胞研究證據(jù)指出腦細(xì)胞(神經(jīng))間的聯(lián)結(jié)途徑存在異常。如今波士頓兒童醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)研究提供了自閉癥與腦連接結(jié)構(gòu)紊亂及髓磷脂(一種有助于神經(jīng)纖維傳導(dǎo)信號(hào)且構(gòu)成大腦白質(zhì)的脂肪絕緣層)缺陷相關(guān)的視覺證據(jù)。
以神經(jīng)科的Mustafa Sahin博士、計(jì)算放射實(shí)驗(yàn)室的主任Simon Warfield博士及兒童醫(yī)院兩個(gè)科室的Jurriaan Peters(第一作者)博士為首的研究人員應(yīng)用先進(jìn)的磁共振成像(MRI)技術(shù)對(duì)40例復(fù)合型結(jié)節(jié)性硬化癥患者(嬰兒-25歲)與29例年齡匹配性健康對(duì)照人員進(jìn)行了腦部成像。結(jié)節(jié)性硬化癥為罕見性遺傳病，與認(rèn)知及行為缺陷(包括ASDs，約占50%)相關(guān)。
“由于超聲下可見心臟腫瘤，結(jié)節(jié)性硬化癥患者可于出生時(shí)獲診或于出生前可能被診斷，我們因此有機(jī)會(huì)了解大腦電路，”Sahin解釋道?！拔覀兊淖罱K目標(biāo)是在嬰兒期應(yīng)用成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)哪些結(jié)節(jié)性硬化癥患者為自閉癥高危患者，從而可以早期干預(yù)。這對(duì)無結(jié)節(jié)性硬化癥的自閉癥患者同樣有意義。”
該團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用一種稱之為彌散張量成像的相對(duì)較新MRI技術(shù)，通過測(cè)量腦內(nèi)水彌散而示蹤神經(jīng)纖維通路。在一月份的《Academic Radiology》雜志中，他們報(bào)告了在胼胝體(腦中最大的白質(zhì)結(jié)構(gòu)，其是左右側(cè)大腦間信號(hào)傳導(dǎo)的高速公路)中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果。
40例結(jié)節(jié)性硬化癥患者中，24例有臨床顯著性發(fā)育遲滯或智力殘疾，12例患有ASDs。ASDs是由兒科神經(jīng)科醫(yī)師進(jìn)行臨床診斷，而多數(shù)病例的臨床診斷是通過孤獨(dú)癥診斷觀察量表(ADOS)進(jìn)行。
總體而言，與對(duì)照組相比，結(jié)節(jié)性硬化癥患者具有較高的徑向彌散值(神經(jīng)纖維(軸突)外(與之垂直)的水彌散測(cè)量值)。徑向彌散是軸突絕緣性的間接測(cè)量方法：高徑向彌散意味著髓磷脂對(duì)軸突的絕緣性較差，提示白質(zhì)(部分由髓磷脂組成)內(nèi)異常。
與非ASD患者及對(duì)照組人員相比，同時(shí)患有結(jié)節(jié)性硬化癥與ASDs的患者不僅徑向彌散值增大，而且其軸突通路亦明顯紊亂。
結(jié)果顯示，對(duì)照組受試者的軸突整齊地沿著清晰的方向成束延伸，而ASD患者的軸突方向往往不一(文中指的是部分各向異性值較低)。與對(duì)照組相比，無ASDs的結(jié)節(jié)性硬化癥患者僅顯示輕度紊亂。
“該研究顯示我們可應(yīng)用彌散張量成像鑒別伴與不伴自閉癥的結(jié)節(jié)性硬化癥患者，”Sahin說。
“成像與影像分析的進(jìn)展使得我們能鑒別并量化腦發(fā)育中常規(guī)成像不易見到的特征性改變，”Warfield說。
Sahin與Warfield進(jìn)行的既往人類成像研究顯示腦視皮質(zhì)存在相似差異，這些結(jié)果對(duì)其進(jìn)一步證實(shí)，而且老年高功能ASDs個(gè)體的腦部MRIs顯示胼胝體及語(yǔ)言與社會(huì)技巧腦區(qū)內(nèi)的聯(lián)結(jié)存在異常，上述結(jié)果也與其一致。
這些結(jié)果還與應(yīng)用結(jié)節(jié)性硬化癥小鼠模型的Sahin實(shí)驗(yàn)室研究一致。這些小鼠的神經(jīng)元長(zhǎng)有多個(gè)軸突(正常神經(jīng)元僅有一個(gè))，導(dǎo)致太多的聯(lián)結(jié)，而起源于視網(wǎng)膜的軸突不能到達(dá)腦內(nèi)正確位置，從而對(duì)導(dǎo)航線路無反應(yīng)。
其他研究顯示這些小鼠軸突的髓鞘形成較少，鑒定出引起這些缺陷的生化通路為mTOR通路，并顯示給予小鼠mTOR抑制劑雷帕霉素可逆轉(zhuǎn)該通路與髓鞘形成缺陷。
基于這些數(shù)據(jù)，Sahin對(duì)稱之為Afinitor? (依維莫司;之前 RAD001)的雷帕霉素樣藥物啟動(dòng)了II期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)由Novartis、結(jié)節(jié)性硬化癥聯(lián)盟及自閉癥之聲資助。該試驗(yàn)將納入50例TSC患者以檢測(cè)Afinitor能否改善神經(jīng)認(rèn)知、自閉癥、癲癇與睡眠障礙?！皯?yīng)用小分子特定調(diào)整神經(jīng)認(rèn)知僅是開始，”Sahin說。
“最終，成像將在鑒別誰(shuí)可能受益于治療及觀察有治療反應(yīng)的患者腦變化中起關(guān)鍵作用，”Warfield說。
該影像研究由國(guó)立衛(wèi)生研究院及約翰默克基金與波士頓兒童醫(yī)院轉(zhuǎn)化研究項(xiàng)目資助。