腫瘤在本質(zhì)上是基因病。各種環(huán)境的和遺傳的致癌因素以協(xié)同或序貫的方式引起DNA損害，從而激活原癌基因和(或)滅活腫瘤抑制基因，加上凋亡調(diào)節(jié)基因和(或)DNA修復(fù)基因的改變，繼而引起表達(dá)水平的異常，使靶細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。

　　被轉(zhuǎn)化的細(xì)胞先多呈克隆性的增生，經(jīng)過一個(gè)漫長的多階段的演進(jìn)過程，其中一個(gè)克隆相對(duì)無限制的擴(kuò)增，通過附加突變，選擇性地形成具有不同特點(diǎn)的亞克隆(異質(zhì)化)，從而獲得浸潤和轉(zhuǎn)移的能力(惡性轉(zhuǎn)化)，形成惡性腫瘤。

　　一、癌基因

　　1、原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物

　　癌基因是具有潛在的轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力的基因。由于細(xì)胞癌基因在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在，稱為原癌基因。原癌基因可被多種因素激活。

　　原癌基因編碼的蛋白質(zhì)大都是對(duì)正常細(xì)胞生長十分重要的細(xì)胞生長因子和生長因子受體，如血小板生長因子(PGF)，纖維母細(xì)胞生長因子(FGF)，表皮細(xì)胞生長因子(EGF)，重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)(如酪氨酸激酶)，核調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)(如轉(zhuǎn)錄激活蛋白)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白(如周期素、周期素依賴激酶)等。

　　2、原癌基因的激活

　　原癌基因的激活有兩種方式

　?、侔l(fā)生結(jié)構(gòu)改變(突變)，產(chǎn)生具有異常功能的癌蛋白。

　?、赽.基因表達(dá)調(diào)節(jié)的改變(過度表達(dá))，產(chǎn)生過量的結(jié)構(gòu)正常的生長促進(jìn)蛋白?；蛩降母淖兝^而導(dǎo)致細(xì)胞生長刺激信號(hào)的過度或持續(xù)出現(xiàn)，使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。引起原癌基因突變的DNA結(jié)構(gòu)改變有：點(diǎn)突變、染色體易位、基因擴(kuò)增。突變的原癌基因編碼的蛋白質(zhì)與原癌基因的正常產(chǎn)物有結(jié)構(gòu)上的不同，并失去正常產(chǎn)物的調(diào)節(jié)作用。

　　通過以下方式影響其靶細(xì)胞

　　①生長因子增加;

　?、谏L因子受體增加;

　　③產(chǎn)生突變的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白;

　?、墚a(chǎn)生與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子。

　　二、腫瘤抑制基因

　　腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長，其功能的喪失可能促進(jìn)細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。腫瘤抑制基因的失活多是通過等位基因的兩次突變或缺失的方式實(shí)現(xiàn)的。

　　常見的腫瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神經(jīng)纖維瘤病—1基因(NF-l)，結(jié)腸腺瘤性息肉基因(DCC)和Wilms瘤基因(WT-1)等。P53基因異常缺失包括純合性缺失和點(diǎn)突變，超過50%的腫瘤有P53基因的突變。尤其是結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突變更為多見。

　　三、凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因

　　調(diào)節(jié)細(xì)胞進(jìn)入程序性細(xì)胞死亡的基因及其產(chǎn)物在腫瘤的發(fā)生上起重要作用，如bcl-2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促進(jìn)凋亡，DNA錯(cuò)配修復(fù)基因的缺失使DNA損害不能及時(shí)被修復(fù)，積累起來造成原癌基因和腫瘤抑制基因的突變，形成腫瘤，如遺傳性非息肉性結(jié)腸癌綜合征。

　　四、端粒和腫瘤

　　端粒隨著細(xì)胞的復(fù)制而縮短，沒有端粒酶的修復(fù)，體細(xì)胞只能復(fù)制50次。腫瘤細(xì)胞存在某種不會(huì)縮短的機(jī)制，幾乎能夠無限制的復(fù)制。實(shí)驗(yàn)表明，絕大多數(shù)的惡性腫瘤細(xì)胞都含有一定程度的端粒酶活性。

　　溫馨提示

　　惡性腫瘤的形成是一個(gè)長期的多因素形成的分階段的過程，要使細(xì)胞完全惡性轉(zhuǎn)化，需要多個(gè)基因的轉(zhuǎn)變，包括幾個(gè)癌基因的突變和兩個(gè)或更多腫瘤抑制基因的失活，以及凋亡調(diào)節(jié)和DNA修復(fù)基因的改變。