1腫瘤疾病良惡性腫瘤鑒別

　　良性腫瘤與惡性腫瘤的區(qū)別：良性腫瘤和惡性腫瘤的生物學(xué)特點(diǎn)明顯不同，因而對機(jī)體的影響也不同。區(qū)別良性腫瘤與惡性腫瘤對于腫瘤的診斷與治療具有重要意義。

　　(1)組織分化程度：良性腫瘤分化好，異型性小，與原有組織的形態(tài)相似;惡性腫瘤分化不好，異型性大，與原有組織的形態(tài)差別大。

　　(2)核分裂像：良性腫瘤核分裂像無或稀少，不見病理核分裂像;惡性腫瘤核分裂像多見，并可見病理核分裂像。

　　(3)生長速度：良性腫瘤緩慢;惡性腫瘤較快。

　　(4)生長方式：良性腫瘤多見膨脹性和外生性生長，前者常有包膜形成，與周圍組織一般分界清楚，故通?？赏苿?惡性腫瘤為浸潤性和外生性生長，前者無包膜形成，與周圍組織一般分界不清楚，故通常不能推動，后者伴有浸潤性生長。

　　(5)繼發(fā)改變：良性腫瘤很少發(fā)生壞死和出血;惡性腫瘤常發(fā)生壞死、出血和潰瘍形成。

　　(6)轉(zhuǎn)移：良性腫瘤不轉(zhuǎn)移;惡性腫瘤常有轉(zhuǎn)移。

　　(7)復(fù)發(fā)：良性腫瘤手術(shù)后很少復(fù)發(fā);惡性腫瘤手術(shù)等治療后經(jīng)常復(fù)發(fā)。

　　(8)對機(jī)體影響：良性腫瘤較小，主要引起局部壓迫或阻塞，如發(fā)生在重要器官也可引起嚴(yán)重后果;惡性腫瘤較大，除壓迫，阻塞外，還可以破壞原發(fā)處和轉(zhuǎn)移處的組織，引起壞死出血合并感染，甚至造成惡病質(zhì)。

　　良性腫瘤與惡性腫瘤之間有時并無絕對的界限，某些腫瘤的組織形態(tài)介于兩者之間，稱為交界性腫瘤。如卵巢交界性漿液性乳頭狀囊腺瘤和粘液性囊腺瘤。即使是惡性腫瘤其惡性程度亦各不相同。有些良性腫瘤可發(fā)生惡性變化，個別惡性腫瘤也可停止生長甚至消退。如結(jié)腸息肉狀腺瘤可惡變?yōu)橄侔?，個別的惡性腫瘤如惡性黑色素瘤也可由于機(jī)體的免疫力增強(qiáng)等原因，可以停止生長甚至完全消退。又如見于少年兒童的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的瘤細(xì)胞有時能發(fā)育為成熟的神經(jīng)細(xì)胞，有時甚至轉(zhuǎn)移灶的瘤細(xì)胞也能發(fā)育成熟，使腫瘤停止生長而自愈。但這種情況十分罕見。

　　2腫瘤疾病心理特點(diǎn)

　　1、診斷前階段

　　患者對真實(shí)癥狀感到害怕和恐懼，對身體變化過于警覺。

　　2、診斷階段

　　患者否認(rèn)癌癥的診斷，回避談?wù)撟约旱牟∏?，此時的心理表現(xiàn)為焦慮、悲傷、郁悶和受傷害感。

　　3、治療階段

　　此時患者接受手術(shù)或化療等治療，可能出現(xiàn)回避、術(shù)后反應(yīng)性抑郁，化療引起期待焦慮、惡心甚至幻覺、妄想等精神癥狀。

　　4、復(fù)發(fā)階段

　　此階段患者的心理反應(yīng)類似診斷前階段，容易對治療失去信心，而尋找非醫(yī)學(xué)的治療方法。

　　5、終極階段

　　此時患者的反應(yīng)為恐懼、絕望和屈服。

　　3腫瘤疾病卵巢漿液性腫瘤

　　卵巢漿液性腫瘤(英文名：serous tumor of ovary)，約有2/3的患者合并腹水，有的也會出現(xiàn)周圍組織粘連如腸粘連。鑒別診斷：與卵巢上皮性腫瘤中的其他腫瘤如卵巢黏液性腫瘤、卵巢宮內(nèi)膜樣腫瘤、移行細(xì)胞腫瘤相鑒別。

　　4腫瘤疾病腫瘤標(biāo)志物

　　腫瘤標(biāo)志物(tumor marker)是指由腫瘤組織產(chǎn)生的反映腫瘤自身存在的化學(xué)物質(zhì)?？捎糜谀[瘤的診斷、預(yù)后和療效觀察。它們的存在或量變可以提示腫瘤的性質(zhì)，借以了解腫瘤的組織發(fā)生、細(xì)胞分化、細(xì)胞功能，以幫助腫瘤的診斷、分類、預(yù)后判斷以及治療指導(dǎo)。

　　5腫瘤疾病腫瘤抗原

　　腫瘤抗原(carcinomic antigen，CA，也可以寫作cancer antigen)是腫瘤細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)成分，各不相同，為糖蛋白或糖脂，也叫糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)。這類抗原是用單克隆抗體技術(shù)從腫瘤細(xì)胞系(株)中鑒定出來的，所以在特定腫瘤的診斷方面具有較高的準(zhǔn)確性。

　　CA15-3：由分泌性上皮細(xì)胞(如乳腺、肺、胃腸道、子宮的)分泌，正常人排泄物中也可檢出。此抗原雖然沒有器官和腫瘤特異性，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌和胃腸道癌中指標(biāo)均有升高(大于30U/ml)，但可作為監(jiān)測乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的最佳指標(biāo)。在其它乳腺疾病和部分孕婦(約8%)中CA15-3也有升高。

　　CA19-9：是一種糖脂，正常人血清中小于37U/ml，85%-95%的胰腺癌患者該項(xiàng)指標(biāo)較高。手術(shù)切除腫瘤后，CA19-9濃度會下降，如再上升，則可表示復(fù)發(fā)。結(jié)直腸癌、膽囊癌、膽管癌、肝癌和胃癌的陽性率也會很高，若同時檢測CEA和AFP可進(jìn)一步提高陽性檢測率。

　　CA125：是上皮性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)志物，正常人血清中小于35U/ml。胰腺癌、肝癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜炎，急性胰腺炎、腹膜炎、肝炎、肝硬化腹水也可使CA-125升高，CA-125升高還與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。

　　CA50：抗原決定簇為唾液酸Lea血型物質(zhì)與唾液酸-N-四氧神經(jīng)酰胺。正常人血清濃度小于20U/ml。一般認(rèn)為，CA50是胰腺和結(jié)、直腸癌的標(biāo)志物。

　　PSA：前列腺特異性抗原(prostate specific antigen)，是一種絲氨酸蛋白酶，為糖蛋白，發(fā)現(xiàn)于前列腺和精漿提取物，是前列腺癌的特異性標(biāo)志物。正常男性PSA含量小于2.5μg/L。

　　6腫瘤疾病酶類標(biāo)志物

　　腫瘤狀態(tài)時，機(jī)體的某些酶活力或同工酶譜將發(fā)生改變，因此檢測血清中某些酶的活性是否異常、或同工酶譜是否發(fā)生改變，也是腫瘤診斷的重要途徑之一。

　　前列腺酸性磷酸酶(prostatic acid phosphatase，PAP)：酸性磷酸酶是溶酶體的標(biāo)志酶，前列腺組織中其活性較其他組織種高出l00-1000倍。未轉(zhuǎn)移的前列腺癌PAP正?；蜉p度上升。己轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者血清中，PAP活力增加可達(dá)正常值幾十倍。但前列腺肥大、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、何杰金氏病、多發(fā)性骨髓瘤患者的血清中酸性磷酸酶也可有中度升高。

　　乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH) ：LDH 總活性在腫瘤患者血清中升高.但許多疾病如心肌梗塞、感染和惡性貧血均可見LDH升高。而在惡性淋巴瘤、白血病、卵巢癌患者血清中異常增高。經(jīng)治療病情好轉(zhuǎn)時LDH下降，復(fù)發(fā)時又上升。LDH有5種同功酶。在惡性腫瘤時LDH4和LDH5增高，而LDH1和LDH2相對減少。原發(fā)性肝癌時 LDH5>LDH4，而繼發(fā)性肝用時則LDH4>LDH5。

　　α-L巖藻糖苷酶(α-L-fucosidase，AFU)：也是一種溶酶體酸性水解酶，是原發(fā)性肝癌的一種新的診斷標(biāo)志物，廣泛分布于人體組織細(xì)胞、血液和體液中，參與體內(nèi)糖蛋白、糖脂和寡糖的代謝。原發(fā)性肝癌患者血清AFU活力顯著高于其它各類疾患(包括良、惡性腫瘤)。

　　堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)：為糖蛋白，在肝、骨和胎盤組織中合成，是檢測原發(fā)性骨癌和腫瘤向肝/骨遷移的標(biāo)志物。

　　γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)，是細(xì)胞膜上的糖蛋白，用4%-30%聚丙烯酰胺梯度凝膠電泳可將血清γ-GT分成12-13條酶帶。自陽極起其中I'、II及II'酶帶為原發(fā)性肝癌所特有，對AFP陰性肝癌的診斷有一定參考價值。

　　神經(jīng)原特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)：烯醇化酶是糖酵解的關(guān)鍵酶。有5種同工酶，NSE為神經(jīng)原和神經(jīng)內(nèi)分泌組織特有，是神經(jīng)母細(xì)胞瘤和小細(xì)胞肺癌的標(biāo)志物。

　　谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase，GST)：GST有三種同工酶(α、μ、π)，其中GST-π可作為消化道惡性腫瘤的標(biāo)志物。

　　其它的一些酶：如醛縮酶、半乳糖轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、5’磷酸二酯酶等的同工酶也可作為某些腫瘤的標(biāo)志物。

　　端粒酶(telomerase)：是一種反轉(zhuǎn)錄酶，可修補(bǔ)端粒序列。在正常機(jī)體中除少數(shù)干細(xì)胞和生殖細(xì)胞外，體細(xì)胞中端粒酶均處于失活狀態(tài)，但是幾乎在所有腫瘤細(xì)胞中均可檢測到此酶的活性，因此可作為腫瘤標(biāo)志物。

　　7腫瘤疾病靶向治療

　　靶向藥物治療

　　所謂靶向藥物治療就是使藥物瞄準(zhǔn)腫瘤部位，在局部保存相對高的濃度，延長藥物的時間，提高對腫瘤的殺傷力，而對正常組織細(xì)胞作用較小。目前，用于腫瘤靶向治療的藥物有化療藥(如緩釋化療藥，脂質(zhì)體化療藥)，化學(xué)消融藥(如無水乙醇，冰醋酸，鹽酸，硫酸等蛋白凝固劑)，基因及分子靶向藥，中藥等。藥物可通過多條途經(jīng)給予，如經(jīng)皮穿刺給藥、術(shù)中給藥、內(nèi)鏡或腔鏡下腫瘤局部給藥、血管介入給藥、藥物經(jīng)皮超聲電導(dǎo)療法、腔內(nèi)藥物灌注等。同時，還衍生出冷凍化學(xué)療法、熱化學(xué)療法、放化療同步療法等新的治療方法，大大減輕了患者痛苦，明顯提高了療效。

　　靶向藥物與常規(guī)化療藥物最大的不同在于其作用機(jī)理：常規(guī)化療藥物通過對細(xì)胞的毒害發(fā)揮作用，由于不能準(zhǔn)確識別腫瘤細(xì)胞，因此在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時也會殃及正常細(xì)胞，所以產(chǎn)生了較大的毒副作用。而靶向藥物是針對腫瘤基因開發(fā)的，它能夠識別腫瘤細(xì)胞上由腫瘤細(xì)胞特有的基因所決定的特征性位點(diǎn)，通過與之結(jié)合(或類似的其他機(jī)制)，阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長、增殖的信號傳導(dǎo)通路，從而殺滅腫瘤細(xì)胞、阻止其增殖。由于這樣的特點(diǎn)，靶向藥物不僅效果好，而且副作用要比常規(guī)的化療方法小得多。使用靶向藥物的治療方法稱為“靶向治療”(targeted therapy)。

　　靶向藥物的特點(diǎn)

　　靶向藥物的特點(diǎn)決定了其尤其適合身體虛弱的晚期患者使用，因?yàn)檫@類患者的身體狀況無法承受化療放療帶來的副作用(身體虛弱，副作用很可能會成為壓垮患者的最后一根稻草)，又不能通過手術(shù)對病灶進(jìn)行清除(病灶已經(jīng)發(fā)生擴(kuò)散，很難徹底排查并切除)。

　　靶向藥物的分類

　　靶向藥物可以分為以下2類：

　　小分子藥物

　　小分子藥物通常是信號傳導(dǎo)抑制劑，它能夠特異性地阻斷腫瘤生長、增殖過程中所必需的信號傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到治療的目的。例如諾華制藥生產(chǎn)的用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和腸胃間質(zhì)瘤的格列衛(wèi)(Gleevec，通用名Imitinib)、百時美施貴寶制藥生產(chǎn)，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病伊馬替尼耐藥的施達(dá)賽(Sprycel，通用名Dasatinib)、以EGFR為靶點(diǎn)的用于治療非小細(xì)胞肺癌的阿斯利康生產(chǎn)的易瑞沙(Iressa，通用名Gefitinib)和瑞士羅氏的特羅凱(Tarceva，通用名Erlotinib)均屬此類，并已進(jìn)入臨床應(yīng)用。美國千年制藥公司生產(chǎn)的Velcade(通用名bortezomib)是細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，也屬于小分子藥物，還有在研發(fā)的安卓健(antroquinonol)等等。

　　單克隆抗體

　　例如用于治療HER2基因陽性(過量表達(dá))的乳腺癌的赫塞汀(Herceptin，通用名Trastuzumab)、以EGFR為靶點(diǎn)的結(jié)腸癌和非小細(xì)胞肺癌治療藥物愛必妥(Erbitux，通用名Cetuximab)等。這類藥物是通過抗原抗體的特異性結(jié)合來識別腫瘤細(xì)胞的。

　　從通用名的后綴上來看，單克隆抗體類靶向藥物以“-mab”為后綴，而酪氨酸激酶類靶向藥物以“-nib”為后綴。

　　除上述列舉的已經(jīng)進(jìn)入臨床使用的靶向藥物外，另外還有多種靶向藥物正在開發(fā)中。

　　靶向藥物的臨床用藥指導(dǎo)

　　靶向藥與常規(guī)化療藥的另一個不同在于其用藥的判斷上。醫(yī)生在給病人使用常規(guī)藥物時，一般是根據(jù)病人的身體狀況、癥狀等條件選擇用藥，而藥物的有效性要通過一段時間的治療觀察才能判定。而靶向藥物通過與腫瘤細(xì)胞的特征性位點(diǎn)結(jié)合，干預(yù)控制腫瘤細(xì)胞生長增殖的基因信號傳導(dǎo)通路;而腫瘤細(xì)胞是有多樣性的，并非所有腫瘤細(xì)胞都具有一樣的特征性位點(diǎn)(因人而異)，因此對于某些特定的靶向藥物，在使用前檢測患者體內(nèi)是否有符合條件的基因，判斷其腫瘤細(xì)胞上是否有符合條件的位點(diǎn)，就可以預(yù)知該藥物是否會奏效，這從臨床上節(jié)省了金錢和時間。這樣的檢測被稱為“基因突變檢測”。對于一些靶向藥物來說，使用前進(jìn)行突變檢測是保證安全、有效用藥的必要步驟。

　　例如，易瑞沙和特羅凱是用于治療非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物，它們通過抑制腫瘤生長信號傳導(dǎo)通路中的表皮生長因子受體(EGFR)的酪氨酸激酶(TK)來阻斷該信號通路。在易瑞沙的早期使用過程中，曾發(fā)現(xiàn)其有效率并不高，甚至因此而被美國藥監(jiān)局叫停;對臨床資料的統(tǒng)計(jì)表明，這兩種靶向藥物更適合東方人、不吸煙者、女性和腺癌/肺泡癌患者。隨后，進(jìn)一步研究結(jié)果表明，只有當(dāng)患者的EGFR(表皮生長因子受體)基因發(fā)生突變，并且K-RAS基因沒有發(fā)生突變的時候，易瑞沙才會收到很好的效果，否則療效不明顯。因此，現(xiàn)在美國藥監(jiān)局現(xiàn)在已經(jīng)強(qiáng)制要求在選擇使用這兩種靶向藥物之前必須先進(jìn)行EGFR和K-RAS基因的突變檢測，以確定是否適合用藥，這有些像我們打青霉素之前必須做皮試一樣，是安全、合理、有效用藥的保障。符合上述條件的患者在服用易瑞沙之后普遍收到了良好的療效。但是現(xiàn)在也存在在研的針對KRAS基因突變的，安卓健就是這樣的一款新藥。其他類似的需要進(jìn)行突變檢測的藥物還有用于治療結(jié)直腸癌的愛必妥(Erbitux)和維克替比(Vectibix)，用于治療腎細(xì)胞癌的多吉美(Nexavar)等，它們需要檢測的基因不盡相同，但都只有在患者符合相關(guān)條件時才能奏效。

　　我國多種靶向藥物的臨床應(yīng)用

　　在我國，多種靶向藥物都已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用，早先醫(yī)生是根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)判斷用藥(例如對于易瑞沙，一般是亞洲人、女性、不吸煙、腺癌更容易受益)，最近一兩年來用于指導(dǎo)用藥的相關(guān)基因突變檢測也已逐步開展，靶向藥的用藥指導(dǎo)逐漸步入了正軌。雖然現(xiàn)在國家還沒強(qiáng)制要求檢測突變，但北京已經(jīng)有多家醫(yī)院和公司開展這樣的基因突變檢測了，比如307醫(yī)院、北京腫瘤醫(yī)院，還有一些有相關(guān)資質(zhì)的公司。檢測分為定性檢測和定量檢測，其中各家機(jī)構(gòu)都能做定性檢測，優(yōu)點(diǎn)是價格較低，但只能以一定的靈敏度檢測出樣本中是否含有突變基因(比如百分之幾以上就顯示陽性);依照中國抗癌協(xié)會的推薦，采用定量檢測更好，目前只有雅康博等少數(shù)幾家公司能做，定量檢測能夠準(zhǔn)確檢測出符合要求突變的基因在樣本中所含的比例(只有這部分才能被靶向藥物殺滅)，對臨床用藥的指導(dǎo)價值高，檢測費(fèi)用也高一些。

　　突變檢測一般使用腫瘤組織(新鮮的或石蠟包埋的都可以，一般手術(shù)時醫(yī)院都會保留相關(guān)樣本)作為檢測樣本，也有用血和積液做樣本的情況，但由于不是病灶樣本，檢測效果沒有保障。

　　靶向藥物的臨床使用

　　靶向藥物一般單獨(dú)使用或和化療藥物配合使用。對于已經(jīng)經(jīng)過充分臨床驗(yàn)證的靶向藥物，在臨床上可用作一線、二線、三線治療，而對于新的靶向藥物，盡管已有資料表明其有效性，但還未經(jīng)過充分的臨床驗(yàn)證，一般用于二線、三線治療(即常規(guī)化療無效后的治療)。靶向藥物的使用，應(yīng)該在醫(yī)生的指導(dǎo)下科學(xué)用藥。當(dāng)臨床上已經(jīng)顯示靶向藥物已經(jīng)沒有明顯效果時(例如連續(xù)用藥一年后)，說明癌細(xì)胞已經(jīng)產(chǎn)生了耐藥性，這時應(yīng)停止使用靶向藥物。

　　目前靶向藥物的價格仍高于常規(guī)化療藥物，這在一定程度上限制了靶向藥物的推廣。