流行病學
1、傳染源
瘧疾患者和帶瘧原蟲者。
2、傳播途徑
瘧疾的傳播媒介為按蚊，經(jīng)蚊蟲叮咬皮膚為主要傳播途徑，極少數(shù)病例可因數(shù)帶瘧原蟲的血液后而發(fā)病， 傳播瘧疾最重要的是中華按蚊，為平原區(qū)間日瘧傳播的主要媒介，在山區(qū)傳播瘧疾以微小按蚊為主，在丘陵地區(qū)則以雷氏按蚊嗜人血亞種為重要媒介，在海南島山林地區(qū)發(fā)現(xiàn)其傳瘧媒介為大劣按蚊。
3、人群易感性
人群對瘧疾普遍易感，感染后雖有一定的免疫力，但不持久，各型瘧疾之間亦無交叉免疫性，經(jīng)反復多次感染后，再感染時癥狀可較輕，甚至無癥狀，而一般非流行區(qū)來的外來人員常較易感染，且癥狀較重。
4、流行特征
瘧疾主要流行在熱帶和亞熱帶，其次為溫帶，這主要因為本病流行于生態(tài)環(huán)境與媒介因素關(guān)系密切，流行區(qū)以間日瘧最廣，惡性瘧主要流行于熱帶，亦最嚴重，三日瘧及卵形瘧相對少見，我國除云南和兩省為間日瘧及惡性瘧混合流行外，主要以間日瘧流行為主，發(fā)病以夏秋季節(jié)較多，在熱帶擠壓社帶則不受季節(jié)限制。
(一)發(fā)病原因
瘧原蟲在分類學上屬于血孢子蟲目，瘧原蟲科，瘧原蟲屬(plasmodium)，寄生于人體的有四種瘧原蟲，分別引起間日瘧，惡性瘧，三日瘧和卵形瘧，我國雖然四種瘧原蟲都存在，但主要是間日瘧原蟲(plasmodium vivax)和惡性瘧原蟲(plasmodium falciparum)，三日瘧原蟲(plasmodium malaria)少見，卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)僅發(fā)現(xiàn)幾例。
1.形態(tài)
在紅細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)瘧原蟲是確診瘧疾和蟲種鑒別的重要依據(jù)，瘧原蟲在紅細胞內(nèi)寄生期稱為紅內(nèi)期，這一階段隨著蟲體生長，發(fā)育，繁殖時期的不同，其形態(tài)變化很大(多形性)，一般可分為三個主要發(fā)育期，即滋養(yǎng)體期，裂殖體期和配子體期，用光學顯微鏡觀察瘧原蟲形態(tài)時，須將薄血膜涂片用瑞氏或姬氏液染色，染色后的瘧原蟲核為紫紅色，胞質(zhì)為藍色，瘧色素不受染色的影響仍為棕褐色。
?、僮甜B(yǎng)體期(trophozoite)：為瘧原蟲在細胞內(nèi)最早出現(xiàn)的攝食和生長的階段，按其發(fā)育的先后又有早期滋養(yǎng)體和晚期滋養(yǎng)體之分，早期滋養(yǎng)體的胞質(zhì)較少呈纖細的環(huán)狀，中間為空泡，頗似戒指的指環(huán)，細胞核較小，位于環(huán)的一側(cè)，頗似戒指上的寶石，故此時也稱環(huán)狀體(signet ring)，以后蟲體明顯發(fā)育增大，有時伸出偽足，胞核亦增大，胞質(zhì)中開始出現(xiàn)消化分解血紅蛋白后的最終產(chǎn)物瘧色素顆粒(malarial pigments)，被感染的紅細胞形態(tài)又發(fā)生變化，并可出現(xiàn)不同形態(tài)的小點，此時稱為晚期滋養(yǎng)體(亦稱大滋養(yǎng)體)。
?、诹阎丑w期：晚期滋養(yǎng)體發(fā)育成熟后蟲體外形變圓，胞質(zhì)內(nèi)空泡消失，核開始分裂，稱為裂殖體前期或未成熟裂殖體，裂殖體前期的核繼續(xù)分裂，胞質(zhì)隨之也分裂，瘧色素漸趨集中，最后分裂的每一小部分細胞質(zhì)包繞一個細胞核，形成許多小的個體，稱為裂殖子(merozoite)，這種含有裂殖子的蟲體稱為裂殖體或成熟裂殖體。
?、叟渥芋w期(gametocyte)：瘧原蟲在紅細胞內(nèi)經(jīng)過數(shù)代裂體增殖后，部分裂殖子進入紅細胞后不再進行裂體增殖，核增大，胞質(zhì)增多，最后發(fā)育為圓形，橢圓形或新月形的個體，稱為配子體，配子體有雌雄(或大小)之分，蟲體較大，胞質(zhì)致密，瘧色素多而粗大，核致密而偏于蟲體一側(cè)者為雌配子體(大配子體);疏松而位于蟲體中央者為雄配子體(小配子體)，寄生于人體紅細胞內(nèi)四種瘧原蟲的形態(tài)蟲體較小，胞質(zhì)稀薄，瘧色素少而細小。
2.生活史
寄生于人體的四種瘧原蟲，其生活史過程大致相同，都需經(jīng)過無性生殖與有性生殖兩個世代，均分為紅細胞外期，紅細胞內(nèi)期和孢子增殖期三個階段，都需要人和按蚊兩個宿主，在人體內(nèi)先進入肝細胞發(fā)育(紅細胞外期)，后在紅細胞內(nèi)進行裂體增殖而大量繁殖(紅細胞內(nèi)期)，最后分化出配子體，完成無性生殖，開始了有性生殖的初期發(fā)育，在按蚊體內(nèi)進行配子生殖和孢子增殖的有性生殖發(fā)育(孢子增殖期)，無性生殖在人體內(nèi)完成，有性生殖在蚊體完成，故人為瘧原蟲的中間宿主，蚊為其終末宿主。
(二)發(fā)病機制
瘧原蟲生活史的致病階段主要是紅細胞內(nèi)期，瘧疾的一切臨床癥狀和體征，包括典型瘧疾周期性發(fā)作，繼發(fā)貧血及脾大，嚴重者還可引起的兇險型瘧疾，瘧性腎病，黑尿熱等，均由紅內(nèi)期裂體增殖的瘧原蟲及其引起的病理生理改變所致，紅細胞外期對肝細胞雖有損害，但無明顯臨床癥狀，然而它與瘧疾的潛伏期及復發(fā)有關(guān)，從瘧疾發(fā)病的整個過程來看，蚊唾液腺中的子孢子侵入人體后到臨床發(fā)作前，都要經(jīng)過一段潛伏期，繼之臨床發(fā)作;若未經(jīng)徹底治療，則經(jīng)過或長或短的潛隱期(latent period)又出現(xiàn)再燃或復發(fā)。
1.潛伏期
由瘧原蟲侵入人體到出現(xiàn)瘧疾發(fā)作時止為潛伏期，如瘧疾系蚊蟲傳播引起，則潛伏期包括紅外期發(fā)育的時間和紅內(nèi)期瘧原蟲裂體增殖達到一定數(shù)量的時間;若因輸血等方式直接把紅內(nèi)期瘧原蟲注入人體引起，其潛伏期僅為紅內(nèi)期瘧原蟲增殖到一定數(shù)量的時間。
2.瘧疾發(fā)作，再燃與復發(fā)
瘧疾的一次典型發(fā)作為發(fā)冷，發(fā)熱，出汗三個連續(xù)階段，全過程大約為8～10h，在發(fā)作之后患者體溫恢復正常轉(zhuǎn)為間歇期，瘧疾發(fā)作與紅內(nèi)期瘧原蟲裂體增殖周期有關(guān)，同時與紅內(nèi)期瘧原蟲的數(shù)量也有一定的關(guān)系，發(fā)作的動因是由于紅細胞被裂殖體脹破后，裂殖子，原蟲代謝產(chǎn)物，殘余和變性的血紅蛋白以及紅細胞碎片等，一起進入血流，這些物質(zhì)一部分被巨噬細胞吞噬，刺激巨噬細胞產(chǎn)生內(nèi)源性致熱原，后者與瘧原蟲代謝產(chǎn)物共同作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，通過神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制而引起寒戰(zhàn)，發(fā)熱，待血內(nèi)刺激物被清除后，體溫開始恢復正常，典型的發(fā)作間隔與瘧原蟲紅內(nèi)期裂殖周期相吻合，隨著瘧疾發(fā)作次數(shù)增多，人體對原蟲產(chǎn)生了免疫力，或經(jīng)不徹底的治療，大部分紅內(nèi)期瘧原蟲被消滅，不再出現(xiàn)臨床癥狀，但經(jīng)過幾周或幾個月，在無再感染的情況下，殘存的瘧原蟲可能由于某種原因(如抗原變異等)逃避免疫作用及機體一般抵抗力和特異性免疫力下降，重新大量繁殖引起再次發(fā)作，稱再燃(recrudescence)，瘧疾初發(fā)后紅內(nèi)期瘧原蟲已被人體免疫力或殺裂殖體藥物徹底肅清，但由于紅外期的瘧原蟲，即肝細胞內(nèi)遲發(fā)型子孢子的存在，待其休眠結(jié)束，開始裂體增殖產(chǎn)生的裂殖子重新侵入紅細胞后大量繁殖，再次引起原蟲血癥致瘧疾發(fā)作，稱之為復發(fā)(relapse)，復發(fā)時由于機體已有一定的免疫力，癥狀一般較初發(fā)時輕，發(fā)作次數(shù)也較少。
3.貧血和肝脾大
(1)貧血
瘧疾反復發(fā)作后，紅細胞數(shù)量迅速下降，血紅蛋白降低，引起不同程度貧血，惡性瘧的貧血更為嚴重，因為惡性瘧原蟲侵犯各種紅細胞，繁殖數(shù)量大，破壞紅細胞較嚴重，瘧疾發(fā)作次數(shù)越多，病程越長，貧血越重。
(2)肝脾大
瘧疾患者可出現(xiàn)肝大，在小兒患惡性瘧時尤為顯著，脾大是瘧疾患者早期出現(xiàn)并有顯著特點的體征，初發(fā)患者在發(fā)作3～4天后開始出現(xiàn)脾腫，原因是充血及巨噬細胞大量增生。
(3)瘧疾腎病綜合征
瘧疾在發(fā)作過程中可以并發(fā)腎小球腎炎急性腎衰竭或腎病綜合征，一般認為屬免疫病理現(xiàn)象，為第Ⅲ型變態(tài)反應，瘧疾急性期引起的腎病是一時性的可逆性病變，經(jīng)抗瘧治療可痊愈，長期未愈的部分患者，可出現(xiàn)腎病綜合征，瘧疾腎病以惡性瘧和三日瘧患者較常見。
(4)兇險型瘧疾
是指血液中查見惡性瘧原蟲又排除了其他疾病的可能性而具備下列表現(xiàn)之一：超高原蟲血癥(外周血液中惡性瘧原蟲無性體的感染率>5%);持續(xù)6h以上昏迷或其他意識方面的障礙;重癥貧血(血紅蛋白<71g/L);黃疸;水，電解質(zhì)或酸堿平衡失調(diào);腎衰竭(24h尿量少于400ml);高熱或有其他夾雜癥者，兇險型瘧疾一般發(fā)生在惡性瘧暴發(fā)流行時期，或在無免疫力的人群中，此型患者開始發(fā)病多與一般病例無異，但發(fā)作一，二次后突然病情轉(zhuǎn)重，癥狀錯綜復雜，變化無常，病情發(fā)展快而險惡，病死率高，兇險型瘧疾臨床表現(xiàn)80%以上見于惡性瘧患者，按臨床癥狀劃分為腦型，超高熱型，厥冷型，胃腸型等，其中以腦型瘧居多。
1.一般癥狀
四種人體瘧疾典型的臨床發(fā)作大體相似，可分為前驅(qū)期，發(fā)冷(寒戰(zhàn))期，發(fā)熱期，出汗期和間歇期。
(1)前驅(qū)期
患者有疲乏，頭痛，不適，厭食，畏寒和低熱，此期相當于肝細胞內(nèi)的瘧原蟲(裂殖體)發(fā)育成熟裂殖子釋入血流，但因周圍血內(nèi)的原蟲密度太低，鏡檢多為陰性。
(2)發(fā)冷期或寒戰(zhàn)期
持續(xù)數(shù)分鐘至1h，常伴頭痛，惡心和嘔吐，此時體溫多已超過38℃，鏡檢瘧原蟲時，大部分為裂殖體和環(huán)狀體。
(3)發(fā)熱期
一般持續(xù)3～4h，頭痛加劇，體溫高者可超過40℃，多次復發(fā)的病人，可只定時出現(xiàn)微寒和低熱，或頭暈，頭痛，肌肉關(guān)節(jié)酸痛和三叉神經(jīng)痛而無明顯的高熱，發(fā)熱期所見的原蟲以小滋養(yǎng)體為主。
(4)出汗期
可微汗至大汗淋漓，在此期內(nèi)體溫迅速恢復正常，上述各種癥狀逐漸消失。
(5)間歇期
系指前后兩次發(fā)作的間隔時間，時間長短取決于蟲種和免疫力，就典型者的間歇期而言，惡性瘧病例很不規(guī)則，短僅數(shù)小時，長達24～48h，間日瘧和卵形瘧約為48h，三日瘧為72h，鏡檢所見原蟲除惡性瘧外，以大滋養(yǎng)體為主。
(6)潛隱期和復發(fā)
間日瘧和卵形瘧還有潛隱期和復發(fā);惡性瘧和三日瘧只有復燃，沒有復發(fā)，初發(fā)與復發(fā)以及前后兩次復發(fā)間隔的時間，分別稱為第1和第2潛隱期，未經(jīng)足量高效血內(nèi)裂殖體殺滅藥治療后所見的類似情況，統(tǒng)稱復燃，各種瘧疾的臨床表現(xiàn)如下：
?、匍g日瘧
間日瘧多有前驅(qū)期，臨床急性發(fā)作以體溫超過38℃為準，發(fā)熱始于中午前后和晚上9點以前，偶見于深夜，開始一，二次癥狀較輕，熱度較低，隨后日益加重，間日瘧發(fā)作中常見單純皰疹，多見于口唇周圍，也可延及鼻和兩耳，偶見于肛門周圍和外陰部，間日瘧預后良好，早年有良性瘧之稱。
②惡性瘧
潛伏期6～27天，平均11天，多突然發(fā)病，無寒戰(zhàn)，僅有畏寒感，高熱者多見，常伴有頭痛，全身酸痛，惡心，嘔吐，貧血等，出汗期不明顯，熱型復雜，有的像間日瘧，隔天發(fā)作1次，與48h為一惡性瘧紅內(nèi)期裂體增殖周期相符;有的每天發(fā)熱，熱型呈間歇型，弛張型或不規(guī)則型;有的持續(xù)高熱，發(fā)熱期往往長達20～36h;前后兩次發(fā)作的間歇期極短，致使體溫曲線呈“M”型，惡性瘧用高效裂殖體殺滅藥足量治療后，即可根治，若能及時治療，多數(shù)病例預后良好。
?、勐研伟Y
臨床癥狀與間日瘧相似，多數(shù)在下午5點以后或晚上發(fā)作，癥狀較輕，無明顯寒戰(zhàn)，發(fā)作次數(shù)一般在6次以內(nèi)，易自愈，遠期復發(fā)少，常見無癥狀的帶蟲者，半數(shù)以上病例一開始就呈典型的間日熱型，熱度較低。
?、苋寨?
潛伏期18～35天，平均28天，通常無前驅(qū)期，發(fā)作前3～4天有疲倦，肌肉關(guān)節(jié)酸痛，寒冷感及頭痛，往往不易覺察而被忽視，多在午后發(fā)病，亦可見于中午時分，發(fā)冷，發(fā)熱和出汗三個時期較明顯，因退熱太快，有虛脫的可能，由于三日瘧原蟲的發(fā)育同步性較強，每72h為一發(fā)作周期亦較規(guī)則，三日瘧無復發(fā)，足量氯喹和奎寧均能予以根治。
2.兇險型瘧疾
主要見于惡性瘧，其他三種瘧疾極少見到兇險型。
(1)腦型
多見于無免疫力而又未及時治療者，臨床上分為嗜睡，昏睡和昏迷三級。
(2)超高熱型
以起病較急，體溫迅速上升至41℃以上并持續(xù)不退為特點。
(3)厥冷型
病人軟弱無力，皮膚濕冷，蒼白或輕度發(fā)紺，可有陣發(fā)性上腹劇痛，常伴有頑固性嘔吐或水樣便，很快虛脫以至昏迷，多因循環(huán)衰竭而死亡。
(4)胃腸型
有明顯腹痛，腹瀉和里急后重感，本型是兇險型中預后較好，病死率較低一型。
人體四種瘧疾在臨床表現(xiàn)，病程經(jīng)過，對藥物反應等方面有許多共同性，又各有一定的特殊性，因此，在診斷上應明確患者的瘧疾種類。
1.臨床診斷要點
①多數(shù)病例在發(fā)熱前有時間長短不一的寒戰(zhàn)或畏寒。
②體溫在短時間內(nèi)迅速上升，持續(xù)數(shù)小時，然后很快下降，繼而有不同程度的出汗，每隔2～4h測量體溫1次，分析體溫曲線，則可發(fā)現(xiàn)夜間的體溫往往降至正常或在常溫以下。
③發(fā)作有定時性，發(fā)熱期與無熱期交疊出現(xiàn)，且有一定的規(guī)律性。
④病人在發(fā)作間歇期除疲勞，無力和略感不適外，一般感覺良好。
?、莅l(fā)病多見于中午前后和下午，夜間開始發(fā)作者較少。
?、夼R床癥狀一次比一次嚴重，經(jīng)多次發(fā)作后，又漸次減輕，有“自愈”的趨勢。
⑦有溶血性貧血的臨床表現(xiàn)，其程度與發(fā)作次數(shù)相符。
?、嗥⒋螅涑潭扰c病程相關(guān)，部分病例同時見肝大。
嬰幼兒，惡性瘧以及新感染病例發(fā)作的起初一，二次，臨床癥狀常不典型，此外，一些有較高免疫力的病人，血中帶有大量原蟲，臨床癥狀卻不明顯或完全沒有，尤須參照體檢和實驗室檢查方能確定診斷。
2.實驗室診斷
(1)血中病原體檢查
人體四種瘧原蟲只有惡性瘧一種在周圍血內(nèi)僅見環(huán)狀體和配子體，且在發(fā)作期檢出機會較多，發(fā)作間歇期多數(shù)原蟲進入內(nèi)臟毛細血 管，如當時配子體尚未出現(xiàn)，則血檢可能暫呈陰性，因此惡性瘧在發(fā)作期間查血最為適宜;其余三種瘧疾的血檢不受時間限制，無論在發(fā)作期及間歇期均可見到原 蟲，臨床上酷似瘧疾，血檢原蟲陰性者，應堅持一天查血2次，連續(xù)幾天，細致地按規(guī)定檢查厚血膜，其功率高于薄血膜很多倍，凡是瘧疾，最終定能在周圍血中查 到瘧原蟲，從患者耳垂或指尖刺取血液涂片，染色，鏡檢，迄今仍是最可靠的確診瘧疾方法，如發(fā)現(xiàn)紅內(nèi)期瘧原蟲即可確診。
鑒于鏡檢法的準確性受到血中原蟲密度，制片和染色技術(shù)，服藥后原蟲變形或密度下降以及鏡檢經(jīng)驗等因素的影響，近年來對傳統(tǒng)的血檢法有了一些改進，其 一為Becton Dickinson公司QBC法(quantitative buffy coat)，用含有抗凝劑和吖啶橙的毛細管，取病人60μl血，加一個浮器，離心后，瘧原蟲濃集在紅細胞上層和白細胞下層，由于管中央有浮器存在，把上述 兩層細胞和瘧原蟲推向管壁，可以直接在熒光顯微鏡下檢查發(fā)熒光的瘧原蟲，此法有濃縮作用，可提高敏感度，不需要染色，節(jié)省了時間，其二是 0.5%～1.0%皂素溶液代替普通水溶血，然后以吉氏液染色后鏡檢，優(yōu)點是以皂素處理過的厚血膜底板清晰，無紅細胞殘骸和血小板干擾，有助于瘧原蟲檢 出。
(2)免疫學檢測
?、贆z測瘧原蟲抗原
可查出原蟲血癥者，故對臨床診斷為現(xiàn)癥病人以及從人群中查傳染源，考核療效均可使用，主要方法有瓊脂糖擴散試驗，對流免疫電泳，酶聯(lián)免疫吸附試驗，直接熒光或酶免疫染色法等。
②檢測瘧原蟲抗體
可用于流行病學調(diào)查，追溯傳染源;借助測定流行區(qū)人群抗體水平的高低，來推斷瘧疾的流行趨勢;過篩供血者以預防瘧疾輸血感染，以 及考核抗瘧措施的效果等，此外對多次發(fā)作又未查明原因者，檢測瘧疾抗體有助于診斷，檢測抗體的方法較常用的有間接熒光抗體試驗，間接血凝試驗，酶聯(lián)免疫吸 附試驗等。
(3)核酸探針檢測
目前國內(nèi)外已有幾種不同的核酸探針用于瘧原蟲的檢測，由于其獨特的高特異性，敏感性可高于鏡檢，認為核酸探針技術(shù)非常有希望替 代常規(guī)的顯微鏡檢查，且可在短時間內(nèi)批理處理大量樣本，已被認為可以定量及估算瘧原蟲血癥水平，是瘧疾流行病學調(diào)查及評價抗瘧措施效果很有潛力的診斷工 具，目前大量生產(chǎn)核酸探針和大規(guī)?，F(xiàn)場使用尚存在一些技術(shù)問題須解決。
(4)PCR檢測
目前公認，在各種瘧疾檢測方法中，PCR方法的敏感性和特異性是最高的，為進一步提高PCR技術(shù)的敏感性和特異性，以及便于在實 際工作中推廣，在此基礎(chǔ)上，又進行了巢式PCR(nested PCR)，PCR-ELISA等方法的研究，除能夠直接檢測抗凝血樣中的瘧原蟲外，PCR檢測濾紙干血滴上的瘧原蟲技術(shù)也已成熟，從而便于以PCR技術(shù)監(jiān) 測邊遠地區(qū)的瘧疾，由于它對實驗技術(shù)和條件的要求較高，從而限制了其在現(xiàn)場的應用，就目前多數(shù)瘧區(qū)的條件，現(xiàn)場采血后，尚要回到具有較好條件的實驗室做進 一步的分析處理。
(5)Dipstick方法
目前，世界衛(wèi)生組織推薦應用Dipstick方法，其原理是利用惡性瘧原蟲能夠合成，分泌一種穩(wěn)定的水溶性抗原-富組 蛋白Ⅱ(histidine rich proteinⅡ，HRPⅡ)，以其制備的單克隆抗體滴于免疫層析條上，經(jīng)過吸附，洗滌與顯色，檢測血中富組蛋白Ⅱ的存在，據(jù)國外比較Dip-stick 及其他幾種方法的報道，Dipstick方法診斷瘧疾的敏感性(84.2%～93.9%)和特異性(81.1%～99.5%)均較高;且具有操作簡便，快 速穩(wěn)定，易學的特點，適用于鏡檢或?qū)嶒炇壹夹g(shù)質(zhì)量難以保證，及待確定瘧疾的流行范圍，瘧疾呈低度傳播，需避免藥物濫用以減少抗性發(fā)展的地區(qū)，必須指出的 是，應用Dipstick方法也有一定的局限性，用此法難以檢出尚處于潛伏期或血中僅含有成熟配子體的惡性瘧原蟲。
鑒別診斷
臨床表現(xiàn)典型的瘧疾，診斷不難，對于占1/3以上的所謂非典型病例，須與以發(fā)熱，脾大和肝大為特點的其他疾病相鑒別，以免貽誤治療，擴散瘧疾，或忽視了與瘧疾并存的其他疾病。
1.急性血吸蟲病
有血吸蟲病流行區(qū)的疫水接觸史和尾蚴皮炎史，常見腹瀉和黏血便等消化系統(tǒng)癥狀和干咳等，與瘧疾不同的是肝大者占的90%以上，以左葉較顯著，白細胞數(shù)增加，嗜酸粒細胞增多，尾蚴膜反應，環(huán)卵沉淀試驗或大便孵化陽性。
2.絲蟲病
多數(shù)有既往發(fā)作史，白細胞和嗜酸粒細胞增多，無貧血和脾大，血微比蚴多為陽性。
3.黑熱病
有黑熱病流行區(qū)居住史，發(fā)熱一般不規(guī)則，后期可發(fā)展為全血細胞減少，有鼻出血或齒齦出血等癥，肝脾大，骨髓穿刺可查到利杜體。
4.阿米巴肝膿腫
肝臟明顯腫大和疼痛，無脾大，熱型不規(guī)則，白細胞顯著增多，以中性粒細胞為主，超聲波及X線檢查可發(fā)現(xiàn)膿腫。
5.傷寒
發(fā)熱呈稽留熱，有玫瑰疹，腹脹等胃腸道癥狀和其他全身中毒癥狀等，血，骨髓，大便等細菌培養(yǎng)和傷寒血清凝集反應陽性。
6.敗血癥
體溫不規(guī)則，白細胞及中性粒細胞顯著增多，一般可發(fā)現(xiàn)感染原因，血或骨髓細菌培養(yǎng)陽性。
7.布氏桿菌病
發(fā)熱呈周期性，一般癥狀不重，以后可見一系列神經(jīng)癥狀，可進行皮內(nèi)和血清學試驗。
8.鉤端螺旋體病
體溫多呈持續(xù)熱或弛張熱，有上眼結(jié)膜充血，腓腸肌痛，淋巴結(jié)腫痛，皮膚黏膜出血，肝功能損害和肺部癥狀等，可進行血清免疫學試驗和檢查鉤端螺旋體確診，青霉素有效。
9.急性腎盂腎炎
發(fā)熱不規(guī)則，有腰酸，尿頻，尿急及尿痛等，尿檢查見紅，白細胞及蛋白，細菌培養(yǎng)陽性。
10.腦型瘧疾
本病發(fā)生易與流行性乙型腦炎，中毒性痢疾，中暑相混淆，通常要仔細反復查找瘧原蟲，毒痢還應做糞常規(guī)，培養(yǎng)，一時弄不清可先用抗瘧藥治療以等待結(jié)果。
11.其它如粟粒性結(jié)核，膽道感染引起的長熱程發(fā)熱也要注意鑒別。
(一)預防用藥
根據(jù)WHO最新的建議，瘧疾的預防用藥在過去20來已逐漸減少其重要性，目前建議使用的僅限於短期前往高危險疫區(qū)的觀光客，以及在高流行區(qū)工作的軍人，警察或勞工等、對於預防用藥有以下幾點要注意：
1、沒有任何一種預防用藥有百分之百的保護作用。
2、預防用藥必須因不同的地區(qū)的抗藥性而使用不同的藥物。
3、每周服用一次的藥如chloroquine或mefloquine必須在出發(fā)前一周開始服用，mefloquine更建議兩周前開始服用，除了可以達到更高的血中藥物濃度之外，更可以提早發(fā)現(xiàn)可能的副作用。
4、抗瘧疾藥物最好跟食物一起服用，而且要喝大量的水。
5、服藥必須規(guī)律，尤其是每周一次的藥，最好在每周的同一天服用，使用時間也很重要，除了Malarone以外，其他的藥都必須在離開疫區(qū)之后繼續(xù)服用4周以確保預防的效果。
6、每種抗瘧預防用藥皆有其不同族群使用的禁忌，使用前必須詳加考慮。
7、曾經(jīng)前往疫區(qū)的民眾必須了解，不管有無使用預防用藥，返國后3個月內(nèi)若有不明原因的發(fā)燒，應盡早就醫(yī)，并主動告知醫(yī)師相關(guān)的旅游史。
(二)特殊族群預防用藥的注意事項：
1、懷孕婦女：懷孕時感染瘧疾會增加母親死亡及流產(chǎn)的風險，更可能導致死產(chǎn)或是嬰兒體重不足，所以應該建議懷孕婦女盡量不要到有瘧疾風險的地區(qū)旅游。如果真的必要，建議要做好完善的預防措施，包括避免蚊子叮咬(使用防蚊液及蚊帳)，以及正確使用預防藥物、藥物選擇除了要考慮依不同地區(qū)可能的抗藥性之外，還要特別注意藥物的安全性，像是mefloquine就不建議在第一產(chǎn)期使用(2nd，3rdtrimester可以使用)，而doxycycline則是整個懷孕期間都不能用，另外Malarone則是還沒有足夠的使用經(jīng)驗。
2、小孩：小孩得到瘧疾很可能會有嚴重并發(fā)癥甚至急速惡化死亡，尤其是惡性瘧流行區(qū)，最好不要帶嬰兒或年紀小的孩童前往，如無法避免，一定要做好萬全的準備來避免蚊子叮咬、藥物方面，必須依體重來調(diào)整劑量，mefloquine只可以用在體重大於5公斤的小孩，doxycycline不能用在8歲以下的小孩，Malarone則是不用在小於11公斤的小孩、表六為WHO預防用藥的建議。
瘧疾西醫(yī)治療方法
瘧疾治療不僅是解除患者的疾苦，同時也是為了控制傳染源、防止傳播?，F(xiàn)癥病人要及時發(fā)現(xiàn)，及時根治。
一、治療
(一)治療用藥建議：
早期的診斷及正確的治療，是決定瘧疾預后最重要關(guān)鍵，由於臺灣根除瘧疾已經(jīng)四十年，近年來境外移入的病例每年約只有30例，臨床醫(yī)師若經(jīng)驗不足，常常不能在第一時間診斷出來;另外因為瘧疾病況變化迅速，重癥瘧疾(severe/complicatedmalaria)開始常以非特異性癥狀來表現(xiàn)，如果不能及早發(fā)現(xiàn)給予適當?shù)闹委?，常會導致各器官嚴重并發(fā)癥甚至死亡。
另外治療上最棘手的問題是抗藥性的問題，以惡性瘧來說，傳統(tǒng)的藥物如chloroquine目前可以說在世界上大部分的流行區(qū)都已產(chǎn)生抗藥性，甚至在泰國，緬甸，柬埔寨等國的邊界還出現(xiàn)對chloroquine，mefloquine，quinine都有抗藥性的多重抗藥性瘧疾(multiple-resistantmalaria)，是治療上的一大挑戰(zhàn)。
90年代以來，越來越被廣泛使用的青蒿素類(artemisinin)的藥物，被視為是可能解決此一難題的利器。它的安全性高，作用速度快，而且對於不同階段的瘧原蟲都有作用[31]，目前WHO的建議是使用這類的藥，再搭配另一個不同作用機制的藥物(如artesunate+mefloquine;artemether+lumefantrine)，以避免抗藥性的產(chǎn)生;根據(jù)WHO的統(tǒng)計，到2006年1月為止，青蒿素為主的合并療法(artemisinin-basedcombinationtherapiesorACTs)已經(jīng)有56個國家采用為治療瘧疾的第一線用藥。
當前治療瘧疾的難題在於一方面必須注意瘧原蟲的抗藥性，另一方面也必須注意抗瘧疾藥物的毒性。困難在於，目前瘧原蟲的抗藥性系以臨床治療失敗作為定義，無法在治療之前先作藥物感受性試驗;而且，重癥瘧疾癥狀與奎寧，primaquine等抗瘧疾藥物的毒性狠相似，都會造成惡心，嘔吐，溶血性貧血，低血糖，肺水腫及休克，難以從癥狀來分辨。
因應上述難題，臨床醫(yī)師應考慮瘧原蟲種別(惡性瘧，間日瘧，卵形瘧，三日瘧)，患者感染瘧疾的地理區(qū)域(非洲，東南亞，新幾內(nèi)亞，或其他地區(qū))，考量患者體質(zhì)(年齡，心血管疾病，G6PD缺乏癥)來選用適當?shù)闹委煹乃幬铩?
(二)治療原則
1、先判斷是否為瘧疾重癥(severe/complicatedMalaria)
瘧疾重癥絕大部分由惡性瘧所造成，但是并非所有的惡性瘧都是瘧疾重癥，此類病患病情進展快速，并且常常有各個器官的并發(fā)癥出現(xiàn)，必須當成是內(nèi)科急癥來治療，若不積極處理，可能會有生命危險。臨床上必須整體評估病人的癥狀及實驗室診斷來判斷是否為重癥。以下是WHO列出嚴重病例的可能癥候，有其中一個以上就定義為重癥瘧疾，包括：意識不清或昏迷，嚴重貧血，腎衰竭，黃疸，休克，代謝性酸中毒，肺水腫或急性呼吸窘迫癥(ARDS)，持續(xù)性抽筋，異常出血或彌漫性血管內(nèi)凝固(DIC)，血色素尿(hemoglobinuria)，低血糖，高瘧原蟲血癥(parasitemia>5%)等。
2、瘧疾輕癥(uncomplicatedmalaria)的治療
瘧疾輕癥的定義是：臨床上沒有任何一項瘧疾重癥的徵候或是重要器官的衰竭。治療目標是預防病情進一步演變?重癥，并治?病人。要用那一種藥物治療必須看感染的是那一種瘧原蟲，是否可能有抗藥性，以及病人是否有用藥上的禁忌來決定。
(1)惡性瘧
A、對chloroquine仍有感受性的地區(qū)，可以用chloroquine，目前僅剩下中美洲的巴拿馬、海地、多明尼加、以及中東的一些國家還有效(不包括葉門、伊朗、以及沙烏地阿拉伯)。
B、對chloroquine已有抗藥性的地區(qū)，WHO目前建議瘧疾疫區(qū)要使用兩種不同作用機制藥物的合?療法，尤其是以青蒿素類藥物?主的合?療法，artemisinin-basedcombinationtherapy(ACT)，目的是?了避免抗藥性的?生以及增加治?率[35]!目前較被推薦的青蒿素合?療法的處方有以下3種：artemether-lumefantrine、artesunate+amodiaquine、artesunate+mefloquine，目前我國現(xiàn)有藥物只有artesunate及mefloquine可供作合?使用，一般建議使用時間?3天，但是如果是單用artesunate，由於青蒿素的半衰期狠短，則必須使用5~7天 。
C、單用mefloquine則比較不建議，因?可能有抗藥性(如東南亞一帶)，而且此藥容易有神經(jīng)精神方面的副作用(如痙攣、腦病變、重度憂?、情緒暴燥等等)。
D、另外也可以考慮使用其他的合?療法如quinine+doxycyclineorclindamycine、atovaquone+proquanil(即Malarone)。
(2)間日瘧，卵形瘧，以及三日瘧
A、三日瘧比較單純，目前chloroquine都還有效。
B、間日瘧跟卵形瘧則比較復雜，一方面是因?這兩種瘧原蟲可能以隱伏體潛伏在肝?數(shù)星期或甚至數(shù)年后再?發(fā)，所以在治療完血液中的瘧原蟲之后，必須要加用primaquine去作根除治療(radicalteatment)。不過使用primaquine前必須先確定病人沒有G6PD缺乏癥，一般成人用量是每天15mg，使用14天，但是在大洋洲及印尼等地，使用劑量必須加倍至30mg。
C、此外，某些地區(qū)也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有對chloroquine抗藥性的間日瘧，治療上也必須注意。
3、瘧疾重癥的治療
(1)原則及目標
治療瘧疾重癥的主要目標是避免病人的死亡，由於病情進展快速，如果不及時治療病人可能在數(shù)小時或幾天內(nèi)死亡，所以最重要的就是?快地給予有效的藥物，臨床上處理瘧疾重癥的重點包括：臨床評估、抗瘧疾藥物、輔助治療以及其他的支持性治療，本節(jié)主要是介紹抗瘧疾藥物的使用建議，其他部分將在第六章節(jié)”瘧疾重癥”介紹。
(2)抗瘧疾藥物的使用
A、所有重癥患者都必須使用針劑的奎?或是青蒿素類藥物來治療，絕對不可以使用口服的chloroquine或mefloquine等藥物。
現(xiàn)有各種抗瘧藥，還沒有一種對各種瘧原蟲各不同蟲株都有同樣的效果，同一蟲株原蟲在不同地區(qū)或處在不同免疫狀態(tài)的人群中，對藥物的效應也不一樣。
氨喹可清除肝內(nèi)的休眠體，減少或防止復發(fā)，可用作根治藥。氯喹、奎寧和青蒿素等對紅內(nèi)期裂殖體有抑制和殺滅作用，因而能控制臨床癥狀，為主要的治療藥。乙胺嘧啶對紅外期有作用，是一種病因性預防藥，此外，伯氨喹還可殺滅配子體，乙胺嘧啶還能抑制配子體在蚊內(nèi)發(fā)育繁殖，因而也能阻止瘧疾的傳播。
劑量：用藥劑量應按藥物使用說明量進行，兒童劑量應酌減，可按以下方法折算：1歲以下：1/10～1/8成人量;1～3足歲：1/6～1/4成人量;4～6足歲：1/3成人量;7～12足歲：1/2成人量;13～15足歲：3/4成人量，16歲以上-成人量。
聯(lián)合用藥：根治間日瘧需用組織裂殖體殺滅藥與血液內(nèi)裂殖體殺滅藥聯(lián)合治療。在惡性瘧對氯喹產(chǎn)生抗性地區(qū)，目前較理想的方法也是幾種抗瘧藥聯(lián)合使用。
間日瘧治療方案舉例：
治療劑量：間日瘧采用氯伯8天療法：氯喹1、5g(基質(zhì))3天分服(首次0、6g，6h后再服0、3g，第2、3天各0、3g)，伯氯喹180mg(基質(zhì))8天分服。惡性瘧可單服氯喹。對疑似瘧疾病人，用氯喹(0、6g)加伯氨喹(30～45mg)作假定性治療，確診后全程治療。
抗復發(fā)治療：通常伯氨喹30mg×4天，半個月或1個月再重復一個療程。每個療程加服乙胺嘧啶50mg×2天，或加氯喹。
抗氯喹惡性瘧治療方案舉例：
在惡性瘧對氯喹產(chǎn)生抗性地區(qū)，目前較理想方法是幾種抗瘧藥聯(lián)合用。國內(nèi)近年來研制的咯萘啶、青蒿琥酯、蒿甲醚對抗氯喹蟲株有較高療效。方案如下：
?、倏┹拎?00mg，磺胺多辛1000mg，乙胺嘧啶50mg，2天分服;或此三藥各500mg，1000mg，50mg頓服。
②青蒿琥酯：第1天180mg，第2、3天各120mg，用生理鹽水稀釋成5ml，緩慢靜滴。
③蒿甲醚第1天160mg(肌注)，第2、3天各80mg。
以上三藥的針劑適于腦型瘧的救治。
[方一]
蒼耳子20克，雞蛋3枚。將蒼耳子搗碎，水煎取濃汁，雞蛋打入沸汁中，煮成溏心蛋，食蛋喝湯。
本方祛邪解表，扶正，對瘧疾有效。
[方二]
常山、檳榔、半夏、烏梅各9克。水煎服，日1劑，連服3日。
本方出自《中醫(yī)內(nèi)科學》，對瘧疾有效。
[方三]
制香附30克，制草烏15克。水煎服，日1劑，1次服。
血分有熱及孕婦忌用。
本方截癥殺蟲，開痰理氣，適用于寒冷瘧疾。
[方四]
甘草、甘遂各100克。研細末混和，收貯瓶中備用，治時取藥未0.5―1克，用消毒棉花包裹，使呈球狀，放置臍窩中，外覆以4平方厘米的膠布，四周固 定粘緊，勿使泄氣，每次貼藥1畸2天，在發(fā)病前3小時貼藥。
本方祛痰破積，主治間日瘧、惡性瘧，為云南醫(yī)生舒壽群方。
[方五]
青蒿30克。水煎，于發(fā)作前2小時服，連服3日。
本方出自《中醫(yī)內(nèi)科學》，適用于瘧疾。
[方六]
辣椒、大茴香等分。研末，可發(fā)作前2小時用膏藥貯大椎穴。
本方出白《祖?zhèn)髅胤酱笕?，適用于瘧疾。
[方七]
綠豆30克，信石(明昔)9克。研細末，以蔥餅為丸，如綠豆大，每服3丸，發(fā)日早五更，以新泉水吞服。
本方出自《祖?zhèn)髅胤酱笕?，適用于瘧疾。但忌濕面、生冷葷腥。
[方八]
半邊蓮30克，雞蛋2枚。同煮至蛋熟，去殼，在瘧疾發(fā)作前2小時服。
本方清熱解毒，化濕截瘧、對瘧疾有效。
[方九]
馬蘭30克，白糖20克。放入杯中以沸水沖泡，發(fā)作前半小時服用。
本方清熱解毒，用治瘧疾，此為《偏方大全》方。
[方十]
羊骨250克。將羊骨洗凈，砸碎，加水煮湯，在癥疾發(fā)作前3小時服飲。
本方補腎，強筋骨，用治，瘧癥。
[方十一]
花生仁。炒熟，每日吃50--100克。
本方治三陰瘧。
[方十二]
赤小豆100克，紅鯉魚1條，棗10個，陳皮5克，生姜50克。將小豆洗凈，魚去內(nèi)雜，加鹽，與陳皮、生姜共煮.爛熟，頓服。
本方除濕散寒，清熱解毒，適用于間日瘧，三日瘧或久治不愈的瘧疾。
【其它療法】
1、耳針
取穴：腎上腺、皮質(zhì)下、內(nèi)分泌、肝、脾。
方法：在發(fā)作前1-2h針刺，強刺激，留針1h，連續(xù)針3天。
2、穴位敷藥
(1)取大椎穴，要發(fā)作前2h，用胡椒或朝天椒1-2個搗爛，外敷3-4h。
(2)取內(nèi)關(guān)穴，用煙絲兩份，生姜1份，共搗爛，取如硬幣大小一塊敷穴位上。
(3)取內(nèi)關(guān)，用鮮毛莨或野薄荷或獨頭蒜適量，搗爛、在發(fā)作前1-2h敷穴上，外用膠布固定3-4h。
1.控制傳染源
健全疫情報告，根治瘧疾現(xiàn)癥患者及帶瘧原蟲者。
2.切斷傳播途徑
主要是消滅按蚊，防止被按蚊叮咬，清除按蚊幼蟲孳生場所及使用殺蟲藥物，個人防護可應用驅(qū)避劑或蚊帳等，避免被蚊蟲叮咬。
3.提高人群抗病力
瘧疾疫苗接種有可能降低本病的發(fā)病率和病死率，但由于瘧原蟲抗原的多樣性，給疫苗研制帶來較大困難，目前研制的主要是子孢子蛋白和基因疫苗，尚未能供現(xiàn)場應用。
瘧疾疫苗，艾滋病疫苗與結(jié)核病疫苗已成為全球優(yōu)先發(fā)展的三大疫苗，我國自主研制的“重組瘧疾疫苗”已獲得國家藥品監(jiān)督局及世界衛(wèi)生組織的批準，進入臨床試驗。
化學藥物預防是目前較常應用的措施，對高瘧區(qū)的健康人群及外來人群可酌情選用，常用氯喹，口服0.3g/次，1次/周，在耐氯喹瘧疾流行區(qū)，可用甲氟喹0.25g/次，1次/周，亦可選用乙胺嘧啶25mg/次，或多西環(huán)素0.2g/次，1次/周。
提富樂喹(tafenoquine)是一種8-氨喹類抗瘧藥，曾在加納用安慰劑對G6 PD正常的人和非妊娠婦女做過預防惡性瘧的隨機，雙盲研究，結(jié)果顯示在用藥的13周內(nèi)，每周口服25mg組的預防效果為32%，50mg組為84%，100mg組為87%，200mg組為86%，不良反應少而輕，認為是一種較好的惡性瘧預防用藥。
目前正廣泛用于臨床病例治療的青蒿琥酯不宜用作瘧疾預防藥物，以免瘧原蟲對它產(chǎn)生耐藥性，從而縮短其臨床應用周期。
1.血中病原體檢查
人體四種瘧原蟲只有惡性瘧一種在周圍血內(nèi)僅見環(huán)狀體和配子體，且在發(fā)作期檢出機會較多，發(fā)作間歇期多數(shù)原蟲進入內(nèi)臟毛細血管，如當時配子體尚未出現(xiàn)，則血檢可能暫呈陰性，因此惡性瘧在發(fā)作期間查血最為適宜，其余三種瘧疾的血檢不受時間限制，無論在發(fā)作期及間歇期均可見到原蟲，臨床上酷似瘧疾，血檢原蟲陰性者，應堅持一天查血2次，連續(xù)幾天，細致地按規(guī)定檢查厚血膜，其功率高于薄血膜很多倍，凡是瘧疾，最終定能在周圍血中查到瘧原蟲，從患者耳垂或指尖刺取血液涂片，染色，鏡檢，迄今仍是最可靠的確診瘧疾方法，如發(fā)現(xiàn)紅內(nèi)期瘧原蟲即可確診。
鑒于鏡檢法的準確性受到血中原蟲密度，制片和染色技術(shù)，服藥后原蟲變形或密度下降以及鏡檢經(jīng)驗等因素的影響，近年來對傳統(tǒng)的血檢法有了一些改進，其一為Becton Dickinson公司QBC法(quantitative buffy coat)，用含有抗凝劑和吖啶橙的毛細管，取病人60μl血，加一個浮器，離心后，瘧原蟲濃集在紅細胞上層和白細胞下層，由于管中央有浮器存在，把上述兩層細胞和瘧原蟲推向管壁，可以直接在熒光顯微鏡下檢查發(fā)熒光的瘧原蟲，此法有濃縮作用，可提高敏感度，不需要染色，節(jié)省了時間，其二是0.5%～1.0%皂素溶液代替普通水溶血，然后以吉氏液染色后鏡檢，優(yōu)點是以皂素處理過的厚血膜底板清晰，無紅細胞殘骸和血小板干擾，有助于瘧原蟲檢出。
2.免疫學檢測
?、贆z測瘧原蟲抗原;可查出原蟲血癥者，故對臨床診斷為現(xiàn)癥病人以及從人群中查傳染源，考核療效均可使用，主要方法有瓊脂糖擴散試驗，對流免疫電泳，酶聯(lián)免疫吸附試驗，直接熒光或酶免疫染色法等。
?、跈z測瘧原蟲抗體：可用于流行病學調(diào)查，追溯傳染源;借助測定流行區(qū)人群抗體水平的高低，來推斷瘧疾的流行趨勢;過篩供血者以預防瘧疾輸血感染，以及考核抗瘧措施的效果等，此外對多次發(fā)作又未查明原因者，檢測瘧疾抗體有助于診斷，檢測抗體的方法較常用的有間接熒光抗體試驗，間接血凝試驗，酶聯(lián)免疫吸附試驗等。
3.核酸探針檢測
目前國內(nèi)外已有幾種不同的核酸探針用于瘧原蟲的檢測，由于其獨特的高特異性，敏感性可高于鏡檢，認為核酸探針技術(shù)非常有希望替代常規(guī)的顯微鏡檢查，且可在短時間內(nèi)成批處理大量樣本，已被認為可以定量及估算瘧原蟲血癥水平，是瘧疾流行病學調(diào)查及評價抗瘧措施效果很有潛力的診斷工具，目前大量生產(chǎn)核酸探針和大規(guī)模現(xiàn)場使用尚存在一些技術(shù)問題須解決。
4.PCR檢測
目前公認，在各種瘧疾檢測方法中，PCR方法的敏感性和特異性是最高的，為進一步提高PCR技術(shù)的敏感性和特異性，以及便于在實際工作中推廣，在此基礎(chǔ)上，又進行了巢式PCR(nested PCR)，PCR-ELISA等方法的研究，除能夠直接檢測抗凝血樣中的瘧原蟲外，PCR檢測濾紙干血滴上的瘧原蟲技術(shù)也已成熟，從而便于以PCR技術(shù)監(jiān)測邊遠地區(qū)的瘧疾，由于它對實驗技術(shù)和條件的要求較高，從而限制了其在現(xiàn)場的應用，就目前多數(shù)瘧區(qū)的條件，現(xiàn)場采血后，尚要回到具有較好條件的實驗室做進一步的分析處理。
5.Dipstick方法
目前，世界衛(wèi)生組織推薦應用Dipstick方法，其原理是利用惡性瘧原蟲能夠合成，分泌一種穩(wěn)定的水溶性抗原-富組蛋白Ⅱ(histidine rich proteinⅡ，HRPⅡ)，以其制備的單克隆抗體滴于免疫層析條上，經(jīng)過吸附，洗滌與顯色，檢測血中富組蛋白Ⅱ的存在，據(jù)國外比較Dipstick及其他幾種方法的報道，Dipstick方法診斷瘧疾的敏感性(84.2%～93.9%)和特異性(81.1%～99.5%)均較高;且具有操作簡便，快速穩(wěn)定，易學的特點，適用于鏡檢或?qū)嶒炇壹夹g(shù)質(zhì)量難以保證，及待確定瘧疾的流行范圍，瘧疾呈低度傳播，需避免藥物濫用以減少抗性發(fā)展的地區(qū)，必須指出的是，應用Dipstick方法也有一定的局限性，用此法難以檢出尚處于潛伏期或血中僅含有成熟配子體的惡性瘧原蟲。
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